巨噬細(xì)胞“策反”史——一場(chǎng)相愛(ài)相殺的歷史大戲
讓人又愛(ài)又恨的巨噬細(xì)胞！與癌細(xì)胞相愛(ài)相殺的巨噬細(xì)胞！
來(lái)源丨上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心
說(shuō)起巨噬細(xì)胞來(lái)，真是讓人又愛(ài)又恨。
巨噬細(xì)胞本是哺乳動(dòng)物中常見(jiàn)的一種吞噬細(xì)胞，是龐大的免疫家族中重要的一員，它身負(fù)多項(xiàng)重任：清除體內(nèi)衰老或凋亡的細(xì)胞、吞噬免疫相關(guān)的復(fù)合物和病原體，守衛(wèi)整個(gè)人體世界的和平與安定。
然而巨噬細(xì)胞天生有顆“放蕩不羈愛(ài)自由”的心，不愿循規(guī)蹈矩，平凡的走完自己的一生。愛(ài)和細(xì)胞屆的“黑道大哥”癌細(xì)胞混在一起，總想搞個(gè)大新聞。
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腫瘤超早期
巨噬細(xì)胞促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移
想當(dāng)年 ，癌細(xì)胞剛剛誕生，雖說(shuō)初生牛犢不怕虎，有一顆破壞人體的心，但也耐不住初來(lái)乍到，勢(shì)單力薄。就在這個(gè)時(shí)候，年幼的癌細(xì)胞遇上了巨噬細(xì)胞，在腫瘤周?chē)奈h(huán)境中，經(jīng)過(guò)癌細(xì)胞的一番游說(shuō)，兩人一拍即合。在巨噬細(xì)胞的幫助下，癌細(xì)胞的鈣粘附蛋白E（E-cadherin）表達(dá)水平明顯下調(diào)，它們的侵襲和轉(zhuǎn)移能力則大大增強(qiáng)。
早在2016年的《Nature》雜志上就有研究人員發(fā)現(xiàn)，在癌癥仍處于“電鏡觀察期”的超早期時(shí)，巨噬細(xì)胞就和癌細(xì)胞同仇敵愾，促進(jìn)它完成超早期的轉(zhuǎn)移。當(dāng)選擇性的清除癌癥周?chē)木奘杉?xì)胞時(shí)，發(fā)現(xiàn)血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）數(shù)目立刻就銳減了70%，各個(gè)器官內(nèi)出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞數(shù)目也明顯減少。
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巨噬細(xì)胞
伴“癌”成長(zhǎng)
在腫瘤的成長(zhǎng)過(guò)程中，巨噬細(xì)胞可以說(shuō)一直在它身邊陪伴它，鼓勵(lì)它，支持它。
當(dāng)有T細(xì)胞來(lái)攻擊癌細(xì)胞時(shí)，巨噬細(xì)胞首當(dāng)其沖，擋在它前面，為其擊退T細(xì)胞。當(dāng)癌細(xì)胞逐漸長(zhǎng)大時(shí)，巨噬細(xì)胞還會(huì)為分泌生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤血管的生成，導(dǎo)致癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。
兩人相互扶持，互相幫助，一起經(jīng)歷風(fēng)雨。據(jù)研究顯示，腫瘤組織中總重量的50%都是巨噬細(xì)胞，兩人可謂是你中有我，我中有你。
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釋放MSF因子
牢牢抓住巨噬細(xì)胞的心
在與癌細(xì)胞相伴的這些日子里，巨噬細(xì)胞也不是沒(méi)有后悔過(guò)，畢竟自己出身于免疫家族，現(xiàn)在為了癌細(xì)胞眾叛親離，真的值得嗎？
每當(dāng)這時(shí)候，癌細(xì)胞看見(jiàn)巨噬細(xì)胞動(dòng)搖了，就會(huì)拿出自己的巨噬細(xì)胞集落刺激因子（MSF）送給M1巨噬細(xì)胞。接受MSF的M1巨噬細(xì)胞就會(huì)化身成M2巨噬細(xì)胞，繼續(xù)死心塌地的跟在癌細(xì)胞身邊。
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CD47蛋白
巨噬細(xì)胞別吃我！
雖然MSF能夠讓癌細(xì)胞暫時(shí)抓住巨噬細(xì)胞的心。但隨著癌細(xì)胞不斷地長(zhǎng)大，增殖，腫瘤組織的隊(duì)伍逐漸壯大，身邊的巨噬細(xì)胞也越來(lái)越多。有些巨噬細(xì)胞就不像M1那么好糊弄，癌細(xì)胞用MSF收買(mǎi)不了它。
當(dāng)這個(gè)巨噬細(xì)胞迷途知返，想起自己身為免疫細(xì)胞的使命，要攻擊癌細(xì)胞時(shí)，癌細(xì)胞就會(huì)淚眼摩挲的舉起“CD47”的蛋白分子，向巨噬細(xì)胞求饒，說(shuō)著“別吃我別吃我”。
巨噬細(xì)胞回憶起自己與癌細(xì)胞的點(diǎn)點(diǎn)過(guò)往，一時(shí)心軟，便放下了武器，不再攻擊癌細(xì)胞。
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巨噬細(xì)胞
吃光PD-1不準(zhǔn)傷害癌細(xì)胞
癌細(xì)胞有了這兩大法寶之后，與巨噬細(xì)胞又過(guò)起了一段幸福快樂(lè)的日子，每天都離搞垮人體的目標(biāo)又近了一點(diǎn)。
但是好景不長(zhǎng)，PD-1抑制劑橫空出世。PD-1抑制劑作為免疫療法的一員大將，能夠喚醒腫瘤周?chē)腡細(xì)胞，大大殺傷腫瘤細(xì)胞。癌癥里面的好幾個(gè)兄弟如：黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等都敗在了它手下。
看著癌細(xì)胞一天不如一天，日漸消瘦。巨噬細(xì)胞痛心不已，他必須做些什么！看著來(lái)勢(shì)洶洶的PD-1抗體，巨噬細(xì)胞張開(kāi)它的大口，把PD-1抗體一股腦全都吞了下去。少了PD-1的搗亂，癌細(xì)胞終于又恢復(fù)了活力。
2017年的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志就報(bào)道了這一奇觀。
在結(jié)腸癌小鼠模型中注射了被標(biāo)記的PD-1抗體的5分鐘后，這些抗體就來(lái)到了腫瘤周?chē)腡細(xì)胞上。但在隨后的幾分鐘后，這些被標(biāo)記的抗體都聚集在巨噬細(xì)胞內(nèi)。
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迷途知返
與癌細(xì)胞相愛(ài)相殺
雖說(shuō)癌細(xì)胞收買(mǎi)巨噬細(xì)胞有一手，但以消滅癌細(xì)胞為畢生目標(biāo)的科學(xué)家們也不是吃素的。在長(zhǎng)期觀察了癌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的情感糾結(jié)后，他們終于找到了讓巨噬細(xì)胞回心轉(zhuǎn)意的方法。
近期發(fā)布在《Nature Biomedical Engineering》上的一篇研究就顯示，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院的研究人員就設(shè)計(jì)一種抑制劑AK750，它不僅能抑制巨噬細(xì)胞接受癌細(xì)胞給與的巨噬細(xì)胞集落刺激因子（MSF）（抑制MCSF通路），又能阻止癌細(xì)胞釋放CD47蛋白，讓它無(wú)法對(duì)巨噬細(xì)胞說(shuō)出“別吃我”（抑制CD47通路）。
紙上得來(lái)終覺(jué)淺，在乳腺癌和黑色素瘤的小鼠模型中也同樣體現(xiàn)了AK750的實(shí)力。在與標(biāo)準(zhǔn)的癌癥治療方法和不做治療的對(duì)照組相對(duì)比后發(fā)現(xiàn)：
巨噬細(xì)胞果然“心狠手辣”，殺起癌細(xì)胞毫不手軟。在注射AK750的小鼠中，無(wú)論是黑色素瘤還是乳腺癌，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)都得到了明顯的抑制。
縱使癌細(xì)胞有再多的法寶，“策反”巨噬細(xì)胞，迷惑T細(xì)胞，相信我們的科學(xué)家終究有辦法讓免疫細(xì)胞走上正途，鏟除癌細(xì)胞，保衛(wèi)我們的整個(gè)人體。
