科普如何看待間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性問題？
雖然不少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了輸入間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的安全性，但臨床研究觀察和評(píng)價(jià)更具有意義。今天了解一下間充質(zhì)干細(xì)胞治療的安全性問題。
撰文：東海先生 雖然不少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了輸入間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的安全性，但臨床研究觀察和評(píng)價(jià)更具有意義。 1.發(fā)熱：免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)？ MSC輸入治療后，發(fā)熱是常見的不良反應(yīng)，文獻(xiàn)中的高發(fā)生率大概為39%[1-4]。一般無(wú)需特別處理，病人會(huì)自然恢復(fù)。有研究推測(cè)發(fā)燒的原因可能與輸入異體MSC引起的急性炎癥反應(yīng)有關(guān)[5]。但是，MSC具有低免疫原性，而且有“免疫豁免”的特性，因此難于引起免疫排斥反應(yīng)[6]。更直接的證據(jù)就是MSC能有效地治療各種免疫性疾病，尤其是治療GVHD[7]。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明MSC能有效地治療消除炎癥[8]。有研究評(píng)價(jià)了137例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，患者在MSC治療后并不出現(xiàn)免疫毒性[9]。因此，MSC治療引起的發(fā)燒與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)無(wú)關(guān)。 2.不良反應(yīng)：胎牛血清 有研究發(fā)現(xiàn)利用胎牛血清（FBS）培養(yǎng)MSC，可能會(huì)增加MSC的免疫原性[10, 11]。但是大量的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)MSC細(xì)胞懸液中的胎牛血清殘留和不良反應(yīng)沒有關(guān)聯(lián)性。即使如此，考慮到胎牛血清中存在大量的異種蛋白，我們也應(yīng)該盡可能地降低MSC細(xì)胞懸液中的胎牛血清殘留量（國(guó)家規(guī)定不能超過50ng/ml）。 3.不良反應(yīng)：DMSO 更值得注意的是，MSC細(xì)胞懸液中含有二甲基亞砜（DMSO，細(xì)胞凍存必須要用的試劑）能明顯增加毒副作用，引起超敏反應(yīng)[1, 12,13]。因此，降低MSC細(xì)胞懸液中含有二甲基亞砜的量能減少M(fèi)SC治療引起的不良反應(yīng)。 4.不良反應(yīng)：內(nèi)毒素 我們?cè)谂R床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，如果MSC懸液中的內(nèi)毒素含量超標(biāo)（國(guó)家規(guī)定不能超過2EU/ml），則很容易引起發(fā)熱，而與是否異體無(wú)關(guān)。胎牛血清殘留量、二甲基亞砜和內(nèi)毒素均與生產(chǎn)工藝密切相關(guān)，與間充質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞本身沒有關(guān)系。 5.不良反應(yīng)：神經(jīng)系統(tǒng)不良事件 健康志愿者輸入MSC后，不出現(xiàn)輸入性毒性反應(yīng)（心率、呼吸、血氧飽和度、血壓），各器官功能未見異常[14]。 大部分研究發(fā)現(xiàn)患者輸入MSC后，沒出現(xiàn)或者輕微的輸入性毒性反應(yīng)[2, 4, 7, 9,15-30]。僅有三個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)道MSC引起心臟毒性，表現(xiàn)為一過性心律不齊，發(fā)生率為7%（30例患者中有2例出現(xiàn)）[23, 31, 32]。只有一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MSC治療16名患者，有3名患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；而對(duì)照組36名患者中，有5名患者出現(xiàn)相同癥狀[16]。 6.不良反應(yīng)：感染風(fēng)險(xiǎn)和成瘤風(fēng)險(xiǎn) 雖然有一個(gè)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，MSC治療組100名患者中的3名患者，及對(duì)照組100名患者中的3名患者，由于治療后出現(xiàn)感染而導(dǎo)致死亡[33]。但是，更多的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)MSC治療組和對(duì)照組的感染率沒有差異，明確提出MSC治療不會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[15, 16, 18]，而且MSC治療組和對(duì)照組在惡液質(zhì)和成瘤方面沒有差異[15-18]。長(zhǎng)期觀察也沒有發(fā)現(xiàn)病人增加微生物感染和間充質(zhì)干細(xì)胞致瘤的現(xiàn)象[7, 34]。更有學(xué)者給41例軟骨損傷的病人輸入MSC治療，觀察了11年，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生[35]。 大樣本臨床研究證明MSC治療的安全性[7, 9, 36-38]。亦有學(xué)者對(duì)目前大量的臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)進(jìn)行分析（Meta-Analysis），發(fā)現(xiàn)MSC輸入治療僅僅與發(fā)熱存在一定的關(guān)聯(lián)性，而與其他文獻(xiàn)所報(bào)道的不良反應(yīng)沒有必要的聯(lián)系，認(rèn)為MSC治療是安全的[39]。 其實(shí)人體中就廣泛存在MSC，從來(lái)沒發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)的MSC會(huì)癌變，或者腫瘤來(lái)源于MSC。MSC細(xì)胞本身是安全的，MSC治療的不良反應(yīng)與MSC懸液中的一些雜質(zhì)有密切的聯(lián)系，比如內(nèi)毒素含量、胎牛血清的殘留量等。 總體來(lái)看，間充質(zhì)干細(xì)胞治療具有良好的安全性記錄，對(duì)病人無(wú)明顯毒副作用，少數(shù)病人出現(xiàn)注射局部不適、短暫低熱等，對(duì)癥處理即可。 參考文獻(xiàn)： [1]DuijvesteinM., Vos A. C., Roelofs H., et al. Autologous bone marrow-derived mesenchymalstromal cell treatment for refractory luminal Crohn's disease: results of aphase I study. Gut 2010;59(12):1662-1669. [2]Honmou O., Houkin K., MatsunagaT., et al. Intravenous administration of auto serum-expanded autologousmesenchymal stem cells in stroke. Brain 2011;134(Pt 6):1790-1807. [3]Karussis D., Karageorgiou C.,Vaknin-Dembinsky A., et al. Safety and immunological effects of mesenchymalstem cell transplantation in patients with multiple sclerosis and amyotrophiclateral sclerosis. Arch Neurol 2010;67(10):1187-1194. [4]Liang J., Zhang H., Wang D., etal. Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in seven patients withrefractory inflammatory bowel disease. Gut 2012;61(3):468-469. [5]Hendrickson J. E., Hillyer C. D.Noninfectious serious hazards of transfusion. Anesth Analg 2009;108(3):759-769. [6]Le Blanc K., Tammik C.,Rosendahl K., et al. HLA expression and immunologic properties ofdifferentiated and undifferentiated mesenchymal stem cells. Exp Hematol2003;31(10):890-896.
