臍帶間充質(zhì)干細胞外泌體，再生醫(yī)學的新“武器”
近幾年，外泌體的研究文章數(shù)量呈井噴式發(fā)展，無論是作為一種治療制劑或藥物，還是作為疾病的新型診斷標志物，都有了長足的發(fā)展。外泌體有希望成為人們通向健康大門的橋梁。 撰文：Cel G 臍帶早已被證明是間充質(zhì)干細胞的優(yōu)質(zhì)來源之一，但它的現(xiàn)實身份仍然在“醫(yī)療垃圾”和“生物資源”間搖擺。而外泌體在剛被發(fā)現(xiàn)時，也被普遍認為是細胞代謝所產(chǎn)生的"排泄物"。 但隨著外泌體研究的深入，科學家發(fā)現(xiàn)它是參與細胞間物質(zhì)與信息傳遞的重要一環(huán)。對外泌體的研究興趣也日益增長，主要集中在疾病診斷和細胞治療領域。 而由于臍帶間充質(zhì)干細胞具備采集方便、增殖能力強和免疫原性低的優(yōu)勢，其分泌的外泌體常被用于再生醫(yī)學和各種疾病的治療研究。 外泌體，來源：Alxerion Biotech 1 臍帶間充質(zhì)干細胞概述 間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells, MSCs）是一類來源于發(fā)育早期中胚層的多能干細胞，是目前研究多、重要的成體干細胞之一。 MSCs廣泛存在于全身多種組織中，并可在體外培養(yǎng)擴增，可在特定條件下分化為包括神經(jīng)細胞、成骨細胞、軟骨細胞、肌肉細胞、脂肪細胞在內(nèi)的多種細胞，連續(xù)傳代培養(yǎng)和冷凍保存后仍具有多向分化潛能。 與其他來源的MSCs相比，來源于臍帶的MSCs具有采集方便、無倫理爭議、免疫原性低、自我更新快、倍增速度穩(wěn)定和增殖能力強等特點。因此，臍帶MSCs適合用于臨床研究和應用，是細胞治療和再生醫(yī)學的首選。 2 外泌體概述 外泌體（exosome, EXO）是一類直徑40-100nm的微小囊泡，可以將脂類、碳水化合物、蛋白質(zhì)、mRNA、miRNA和DNA等生物分子從一個細胞傳遞到另一個細胞，從而交換遺傳信息、重編程宿主細胞，進行細胞間通訊。 “外泌體”一詞在1981年由Trams等人首次提出。由于其強大的生物活性和細胞功能，外泌體現(xiàn)在被作為一種無細胞治療方案受到研究者的廣泛關注。 外泌體治療的主要優(yōu)勢包括： 免疫原性比細胞更低 內(nèi)容物穩(wěn)定易保存 可通過改變細胞環(huán)境調(diào)節(jié)外泌體功能 易于量產(chǎn)。 外泌體應用的主要難點包括： 外泌體，來源：Beckman Coulter 3 臍帶MSC-EXO臨床應用的初步嘗試 在臍帶來源MSC-EXO的研究報道中，其具有低免疫原性、強大的組織修復和免疫調(diào)節(jié)作用，還擁有更顯著的安全性。 臍帶MSC-EXO對腎臟和肝臟沒有不良影響。其他如全身過敏反應、溶血、熱原、血液學指標、血管和肌肉刺激等證據(jù)均支持它作為一種安全的治療介質(zhì)。還有研究證明，臍帶MSC-EXO可以促進細胞增殖和保護細胞免受過氧化氫誘導的凋亡。 眼科疾病 特發(fā)性黃斑裂孔（MH）是視力障礙的原因之一。Zhang等研究者在標準的玻璃體切割術聯(lián)合內(nèi)界膜剝離后，對7名大直徑難治性MH患者進行了玻璃體內(nèi)注射臍帶MSC、臍帶MSC-EXO、空氣填充等治療。結果，6名患者裂孔閉合，其中5人佳矯正視力得到改善。這項研究表明，常規(guī)玻璃體切割術聯(lián)合MSC-EXO和MSC可以改善難治性MH手術的解剖學和視力表現(xiàn)。Yu等人的研究比較了玻璃體內(nèi)注射臍帶MSC-EXO和MSC，觀察到臍帶MSC-EXO就像MSC一樣能抑制細胞凋亡和炎癥反應。 腎臟疾病 研究者發(fā)現(xiàn)，臍帶MSC-EXO在體外和體內(nèi)，對抗癌化療藥物順鉑誘導的腎毒性都具有治療作用。在一項研究中，檢查了臍帶MSC-EXO預處理對順鉑誘導的腎毒性預防的作用。結果表明自噬在減輕組織損傷中有重要作用，而臍帶MSC-EXO預處理可引起自噬激活，減少細胞凋亡和炎癥反應。因此，臍帶MSC-EXO可以被視為順鉑副作用的預防策略。 阿爾茨海默病 炎癥性腸病 神經(jīng)性疼痛 周圍神經(jīng)損傷可引起神經(jīng)性疼痛。Shiue等人的研究發(fā)現(xiàn)，將臍帶MSC-EXO鞘內(nèi)施用至L5 / 6脊神經(jīng)結扎中，外泌體可在背根神經(jīng)節(jié)、同側(cè)L5脊背角和周圍軸突中歸巢。臍帶MSC-EXO還可通過調(diào)節(jié)細胞因子表達，逆轉(zhuǎn)脊神經(jīng)結扎引起的機械性異常性疼痛和熱痛覺過敏。臍帶MSC-EXO的歸巢能力、抗炎作用及再生特性使其成為治療神經(jīng)損傷疼痛的候選。 胰腺導管腺癌 脊髓損傷 M1巨噬細胞分泌炎性細胞因子，破壞宿主細胞。M2巨噬細胞通過產(chǎn)生IL-4和IL-10細胞因子抑制炎癥性免疫反應，促進血管生成并清除壞死部分。研究表明，臍帶MSC-EXO在脊髓損傷的治療中可誘導M1向M2表型轉(zhuǎn)化并改善性能，這種轉(zhuǎn)化減少了炎性細胞因子。 肝臟疾病 心臟疾病 創(chuàng)傷愈合 2型糖尿病 研究表明，臍帶MSC-EXO增加了2型糖尿病模型大鼠骨骼肌中的葡萄糖攝取，并減少了糖原分解，以維持止血功能。胰島素抵抗是2型糖尿病的發(fā)病機制。臍帶MSC-EXO可以通過促炎性細胞因子，促進組織的胰島素敏感性。此外，臍帶MSC-EXO還通過抑制STZ誘導的β細胞凋亡來提高胰島β細胞的胰島素水平。 子癇前期 移植物抗宿主病 L. Wang等人的研究發(fā)現(xiàn)，在造血干細胞移植大鼠模型中，臍帶MSC分泌的細胞外囊泡（包括外泌體和微泡）顯著降低了急性GVHD的表現(xiàn)并增加了大鼠存活率。此外，抗炎細胞因子（IL-10）升高，炎性細胞因子（IFN-γ，IL-2和TNF-α）降低，表明細胞外囊泡通過調(diào)節(jié)免疫發(fā)揮了治療作用。 近幾年，關于外泌體的研究文章數(shù)量呈井噴式發(fā)展，無論是提取制備工藝還是作為一種治療制劑和藥物，或者作為疾病的新型診斷標志物，都有了長足的發(fā)展。外泌體有希望成為人們通向健康大門的橋梁。 參考文獻 蔣歡, 劉堯, 陳旭. 間充質(zhì)干細胞外泌體應用于組織再生的研究進展[J]. 中國醫(yī)科大學學報, 2018, 47(1):73-77 Yaghoubi Y, Movassaghpour A, etc. Human umbilical cord mesenchymal stem cells derived-exosomes in diseases treatment. Life Sci. 2019 Sep 15;233:116733. Zhang B, Shen L, Shi H, etc. Exosomes from Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells: Identification, Purification, and Biological Characteristics. Stem Cells Int.2016;2016:1929536.
