高脂肪飲食下：正常肝細胞變成了腫瘤的“模樣”...
肝細胞性肝癌（HCC）是一種起源于正常肝細胞的高死亡率惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌的90%，在全球癌癥相關(guān)死亡排行榜上排名第三。已知肥胖、吸煙和糖尿病是肝癌的主要風險因素。如今，肥胖癥與肝癌的發(fā)病率已逐年上升。因此，了解過量脂肪是如何導致肝癌發(fā)生對于查明發(fā)病機制以及尋找有效的治療方法至關(guān)重要。
近日，發(fā)表在《Cancer Research》上的一項新研究中，來自比利時VIB-KU魯汶癌癥生物學中心的研究團隊發(fā)現(xiàn)，在暴露于高脂肪飲食時，正常未轉(zhuǎn)化的肝細胞中發(fā)生了代謝變化，而這種脂肪誘導的變化類似于侵襲性肝癌細胞的代謝狀態(tài)。簡而言之，當肝臟暴露于過量脂肪時，正常肝組織更易癌變。這一發(fā)現(xiàn)恰恰將飲食、肥胖與肝癌的發(fā)生直接聯(lián)系了起來。
組織環(huán)境和營養(yǎng)素的有效利用是細胞過程的重要調(diào)節(jié)因子。諸多癌癥相關(guān)研究表明，與原發(fā)性腫瘤相比，營養(yǎng)素的有效利用可以通過定義代謝依賴性、代謝腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和轉(zhuǎn)移的代謝組成直接調(diào)節(jié)細胞代謝。這些研究強調(diào)了在增加營養(yǎng)供應(yīng)的背景下研究細胞代謝的重要性。
在這項研究中，研究團隊研究了疾病條件下的正常組織代謝，并對不同組織間的代謝進行了比較。通過比較，他們觀察到了一個信號獨立的營養(yǎng)素有效性代謝聯(lián)系。
首先，研究人員測試了喂食高脂肪飲食小鼠在早期沒有腫瘤出現(xiàn)時和在腫瘤形成晚期時肝臟組織的代謝變化。他們發(fā)現(xiàn)，在沒有任何線索表明癌癥正在發(fā)展前，肝細胞利用葡萄糖的方式就像腫瘤一樣。這種大量消耗葡萄糖的方式是眾所周知的癌癥特征之一，即“Warburg效應(yīng)”。
隨后，研究人員研究了腫瘤完全形成后會發(fā)生什么，并測量了小鼠對葡萄糖的敏感性。
研究通訊作者、VIB-KU魯汶癌癥生物學中心細胞代謝和代謝調(diào)控實驗室Sarah-Maria Fendt教授：“令人吃驚的是，盡管患有糖尿病，但喂食高脂肪飲食的患癌小鼠可以像健康小鼠一樣輕松地消耗血液中的葡萄糖。”
眾所周知，過多的脂肪是胰島素抵抗的主要原因，它抑制了肝臟和骨骼肌中的胰島素信號。胰島素抵抗也可以減少肝臟和骨骼肌的葡萄糖攝取，并提高肝臟糖異生。重要的是，脂肪竟然還可以直接改變肝臟中非轉(zhuǎn)化細胞的代謝。
使用先進的葡萄糖-13C6示蹤技術(shù)，研究人員觀察到葡萄糖分子在細胞和組織中是如何被使用的。他們發(fā)現(xiàn)，無論小鼠被喂食的是高脂肪飲食還是正常飲食，腫瘤組織都會以始終如一的方式分解葡萄糖。
這些發(fā)現(xiàn)表明，當正常肝細胞向癌細胞轉(zhuǎn)變時，它們的代謝會持續(xù)增加葡萄糖的消耗。由于高脂肪飲食在癌前就會引起這些變化，這可能意味著在高脂肪飲食下，非癌癥肝組織更有可能癌變。
高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠在受到葡萄糖刺激時表現(xiàn)出乳酸生成增加。隨后，該團隊測試這種類似變化會不會發(fā)生在人體中。他們測試了20名健康志愿者口服葡萄糖丸后的代謝反應(yīng)，并觀察到了腰圍和乳酸生成之間的相關(guān)性。
研究團隊還研究了這種效應(yīng)的深層機制。
他們發(fā)現(xiàn)，在任何癌癥發(fā)生前，暴露于高脂肪的肝組織似乎在一種名為過氧化物酶體的細胞區(qū)室中使用另一種脂肪代謝途徑。利用肝癌細胞，研究人員證實過氧化物酶體代謝增加了細胞應(yīng)激和葡萄糖攝取。
這項研究證實，高脂肪飲食能促進小鼠肝癌的形成，而且無論飲食背景如何，所有小鼠腫瘤的葡萄糖代謝變化均與暴露于脂肪的非轉(zhuǎn)化小鼠肝臟相似。這也就是說，脂肪可以誘導非轉(zhuǎn)化肝細胞中葡萄糖介導的代謝變化，而這種變化，恰恰類似于肝細胞性肝癌中發(fā)現(xiàn)的代謝變化。
