全球首個軟骨發(fā)育不全癥藥物！C型利鈉肽類似物vosoritide治療5年：骨齡正常進(jìn)展，耐受性&安全性良好!
BioMarin是一家全球性的生物技術(shù)公司，致力于為患有嚴(yán)重和危及生命的罕見和超罕見基因疾病的患者開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新療法。近日，該公司在2021年美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會（ACMG）年度臨床遺傳學(xué)會議上公布了vosoritide（伏索利肽，BMN111）治療軟骨發(fā)育不全癥（Achondroplasia）兒童患者一項正在進(jìn)行的開放標(biāo)簽2期擴(kuò)展研究的新數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：治療5年（60個月）期間，生長速度的改善持續(xù)，生長期的總持續(xù)時間沒有縮短。骨齡進(jìn)展正常，每年一次手部前后位（PA）X光片顯示骨骼礦物質(zhì)含量和骨密度無明顯變化。
vosoritide是一種每日注射一次的C型利鈉肽（CNP）類似物，用于治療兒童軟骨發(fā)育不全癥（achondroplasia），這是人類中常見的不成比例的身材矮小。
目前，vosoritide正在接受美國FDA的優(yōu)先審查和歐盟EAM的審查。美國方面，《處方藥用戶收費(fèi)法》（PDUFA）目標(biāo)日期為2021年8月20日；歐盟方面，CHMP的意見預(yù)計將于2020年6月公布。此前，vosoritide在美國和歐盟已被授予治療軟骨發(fā)育不全癥的孤兒藥資格（ODD）。
如果獲得批準(zhǔn)，vosoritide將成為第一個治療軟骨發(fā)育不全癥的藥物。該藥可治療疾病的根本原因，代表著一個重大醫(yī)學(xué)突破，有潛力對患者的生活產(chǎn)生有意義的影響。
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軟骨發(fā)育不全癥兒童
ACMG年會上公布的2期擴(kuò)展研究的新數(shù)據(jù)顯示：治療60個月期間，觀察到的年生長速度（AGV）平均（±SD）增加為1.35（±1.07）cm/年。使用兒童平均身高CDC標(biāo)準(zhǔn)，在60個月時，身高Z評分（以標(biāo)準(zhǔn)差的形式，來衡量相對于年齡和性別匹配的兒童平均身高的身高缺陷）的總體平均值（±SD）增加了0.78（±0.70）。vosoritide在15和30μg/kg/天的劑量下耐受性良好，安全性沒有變化，隨著時間的推移沒有出現(xiàn)新類型的不良事件（AE），也沒有嚴(yán)重的不良事件與治療有關(guān)。
除了2期擴(kuò)展研究外，BioMarin還就其多國觀察性研究“歐洲軟骨發(fā)育不全的終生影響”（LIASE）進(jìn)行了口頭陳述和海報，這是第一次在歐洲進(jìn)行的軟骨發(fā)育不全的多國觀察性和回顧性自然史研究，使用標(biāo)準(zhǔn)化工具，在入組時針對多個生活質(zhì)量（QoL）領(lǐng)域收集橫斷面患者報告結(jié)果（PRO）成分。該研究收集了至少5年的回顧性醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，目的是通過測量受影響個體的臨床負(fù)擔(dān)、醫(yī)療資源使用和健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）來量化軟骨發(fā)育不全對年齡譜的影響。
研究結(jié)果表明，軟骨發(fā)育不全患者在不同年齡段的醫(yī)療條件和共病、手術(shù)負(fù)擔(dān)和住院次數(shù)都有所增加，其中年輕和年長年齡組的影響為顯著。此外，一項探索性分析顯示，身高和身高Z評分與共?。ㄈ缍呛恚﹩栴}和脊髓壓迫/狹窄）之間存在相關(guān)性。這項研究的海報進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，在一些問卷調(diào)查中，HRQoL得分低于一般人群，特別是在身體和心理社會領(lǐng)域，并描述了身高、身高Z得分和HRQoL之間的相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了軟骨發(fā)育不全患者在其一生中進(jìn)行臨床評估的必要性，以及制定基于共識的管理指南的必要性。
vosoritide臨床項目的臨床調(diào)查員、加州大學(xué)舊金山分校貝尼奧夫兒童醫(yī)院專注研究骨骼發(fā)育不良的兒科教授Paul Harmatz表示：“這項擴(kuò)展研究的新數(shù)據(jù)表明，經(jīng)過5年的治療，骨齡不會加快，生長期的總持續(xù)時間也不會縮短，我們對此感到鼓舞。雖然時間還早，但我們看到比例并沒有惡化。我們期待著隨著時間的推移在擴(kuò)展研究中進(jìn)一步跟進(jìn)，以獲得有關(guān)比例性的更多見解。”
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vosoritide作用機(jī)制（點(diǎn)擊圖片查看大圖）
軟骨發(fā)育不全癥是人類中常見的不成比例的身材矮小，其特征是軟骨內(nèi)骨化減慢，導(dǎo)致長骨、脊柱、面部和顱底不成比例的短小和結(jié)構(gòu)紊亂。這種情況是由成纖維細(xì)胞生長因子受體3基因（FGFR3）突變引起的，F(xiàn)GFR3是骨生長的負(fù)調(diào)節(jié)因子。
除了不成比例的身材矮小，軟骨發(fā)育不全癥患者可能會經(jīng)歷嚴(yán)重的健康并發(fā)癥，包括大孔壓迫、睡眠呼吸暫停、彎腿、面部發(fā)育不全、下背部永久性擺動、椎管狹窄和反復(fù)的耳部感染。其中一些并發(fā)癥可能導(dǎo)致需要進(jìn)行侵入性手術(shù)，如脊髓減壓和伸直彎曲的雙腿。此外，研究顯示每個年齡段的死亡率都在增加。
超過80%的軟骨發(fā)育不全癥兒童的父母都是中等身材，并且疾病是由自發(fā)基因突變所引起的。全球軟骨發(fā)育不全癥的發(fā)病率，約為25000例活產(chǎn)兒中有一例。
vosoritide是一種從天然人肽中衍生出來的C型利鈉肽（CNP）類似物，是一種有效的軟骨內(nèi)骨化刺激劑。天然人肽是骨骼生長的正向調(diào)節(jié)因子。vosoritide與特定受體結(jié)合，啟動抑制過度活躍的FGFR3通路的細(xì)胞內(nèi)信號。
目前，vosoritide正被評估用于生長板（growth plate）仍處于“開放”狀態(tài)的兒童，通常是18歲以下的兒童，這些患者約占軟骨發(fā)育不全癥患者的25%。在美國、歐洲、拉丁美洲、中東和大部分亞太地區(qū)，目前還沒有獲得監(jiān)管批準(zhǔn)用于治療軟骨發(fā)育不全癥的藥物。
原文出處：BioMarin Announces New and Updated Data at 2021 American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) Annual Clinical Genetics Meeting Demonstrating Commitment to Understanding Achondroplasia and Potential Treatment Choice
