未來，仍然需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證CDR132L的療效。期待它的早日上市，為心衰治療再添利器。
一直以來，心力衰竭都被視為心血管領(lǐng)域的后戰(zhàn)場，被稱作21世紀(jì)心臟病領(lǐng)域的兩大難題之一。高發(fā)病率、高死亡率、高增長率，這些都讓患者和醫(yī)生談心衰而色變。延緩甚至逆轉(zhuǎn)心肌重塑，恢復(fù)心肌功能，是突破治療瓶頸的關(guān)鍵，也是學(xué)界面臨的大困境。在心衰的發(fā)展過程中，miR-132是已被認(rèn)定的關(guān)鍵壞分子，也是有前景的靶點(diǎn)之一。然而，針對miRNA的療法一直停留在理論和實(shí)驗(yàn)室中，臨床轉(zhuǎn)化始終停滯不前。而前不久，全球首項(xiàng)miRNA人體臨床試驗(yàn)以驚艷的數(shù)據(jù)宣告了這一理論的落地，吹響了新一輪革命的號角！值得一提的是，就在數(shù)據(jù)剛剛發(fā)表之后，首席科學(xué)家Thomas Thum便以光速獲得了今年的保羅·馬蒂尼獎(jiǎng)，這是藥物治療領(lǐng)域享有國際盛譽(yù)的大獎(jiǎng)。頂級期刊《歐洲心臟病學(xué)雜志（EHJ）》更是毫不吝惜溢美之詞地稱贊道，這是心臟病學(xué)史上的里程碑式突破。ThomasThum獲得2021年保羅·馬蒂尼獎(jiǎng)。doi:10.1093/eurheartj/ehab321研究人員使用一種名為CDR132L的藥物，這是一種反義寡核苷酸，體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它可以特異性地抑制miR-132的功能，使心肌細(xì)胞正常化，并預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌的病理重塑過程。這項(xiàng)臨床研究首次證實(shí)，CDR132L的人體安全性和耐受性良好，沒有明顯的毒性反應(yīng)。同時(shí)，CDR132L可以使患者的心衰標(biāo)志物NT-proBNP顯著減少，心電圖QRS波明顯變窄，心肌纖維化標(biāo)志物的改變也呈現(xiàn)出積極的趨勢。doi:10.1093/eurheartj/ehaa898研究共納入28名心衰患者，左心室射血分?jǐn)?shù)在30%~50%或NT-proBNP>125 ng/L。CDR132L通過靜脈滴注給藥，共2劑，間隔4周，安慰劑組給予等劑量的生理鹽水?；颊咴谡麄€(gè)試驗(yàn)周期內(nèi)，都接受指南推薦的常規(guī)治療。給藥后患者隨訪持續(xù)到4個(gè)月，以觀察藥物的長期效果。首先，研究人員發(fā)現(xiàn)在0.32~10mg/kg的劑量范圍內(nèi)， CDR132L具有良好的安全性和耐受性。79%的患者出現(xiàn)了共53起不良事件，但所有事件的嚴(yán)重程度都是輕微的，肝腎功能和血常規(guī)的監(jiān)測也表明，在試驗(yàn)劑量內(nèi)，CDR132L沒有可見的肝腎毒性和血液系統(tǒng)毒性。另外，高敏肌鈣蛋白T和QT間期的監(jiān)測結(jié)果證實(shí)，CDR132L沒有明顯的心肌毒性和致心律失常作用。心率和血壓也不受治療的干擾。doi:10.1093/eurheartj/ehaa898CDR132L的血漿半衰期也比較短，尤其是在0.32 mg/kg劑量時(shí)，半衰期只有1小時(shí)。聯(lián)合其他指標(biāo)分析說明，CDR132L可以較快地從血管進(jìn)入組織中，盡快分布在心肌內(nèi)以達(dá)到治療水平。CDR132L的有效性也得到了證實(shí)。用藥后患者血漿中的miR-132水平持續(xù)性地下降，其中3或10mg/kg劑量治療的患者的血漿miR-132水平與健康人群基本一致。治療組NT-proBNP的含量平均下降了23.3%，心臟纖維化相關(guān)的其他生物標(biāo)志物，包括GAL-3、ST-2、NGAL和 MMP-1也出現(xiàn)了明顯的降低。doi:10.1093/eurheartj/ehaa898這項(xiàng)研究的一個(gè)主要結(jié)果是CDR132L可以有效抑制分子靶標(biāo)miR-132，參與心肌病理重塑的改善。雖然患者數(shù)量不多，但研究結(jié)果已經(jīng)有力表明，CDR132L可以使慢性心力衰竭患者臨床獲益。就在稍早些時(shí)候，ThomasThum的團(tuán)隊(duì)在大型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也證明了CDR132L的強(qiáng)大作用。他們在心梗后心力衰竭的豬模型上觀察到，CDR132L治療逆轉(zhuǎn)了心肌重塑，心臟的收縮和舒張功能都得到改善。doi:10.1093/eurheartj/ehaa791動(dòng)物心臟組織的檢測也彌補(bǔ)了人體試驗(yàn)的不足。在用CDR132L治療后，動(dòng)物心臟組織和血液中miR-132的水平都出現(xiàn)劇烈的下降。治療組的射血分?jǐn)?shù)絕對值增加了近8%。CDR132L還對左心室和左心房重構(gòu)具有治療效果。利用CDR132L可以顯著減弱心梗后左室收縮末期容積的增加，也減少了心梗后左心房體積的增加。心室和心房指數(shù)（LVESV 指數(shù)、LVEDV指數(shù)、LAV 指數(shù)）的變化進(jìn)一步證實(shí)了這一結(jié)論。doi:10.1093/eurheartj/ehaa791同時(shí)，CDR132L改善了心臟的收縮舒張功能。NT-proBNP也出現(xiàn)了明顯下降，表明 CDR132L治療降低了心室壁的應(yīng)力。心臟切片PSR染色分析顯示，與安慰劑相比，治療組的間質(zhì)纖維化程度明顯降低，心臟偏遠(yuǎn)區(qū)域的平均心肌細(xì)胞體積也顯著變小，這表明CDR132L 減少了心臟纖維化和不良的心肌細(xì)胞肥大。doi:10.1093/eurheartj/ehaa791與人體試驗(yàn)類似，CDR132L對動(dòng)物的安全性和耐受性良好，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，CDR132L治療的動(dòng)物體內(nèi)有14種mRNA的表達(dá)水平發(fā)生明顯改變，其中大多數(shù)都和纖維化、心肌肥大、血管生成和血管功能有關(guān)。這些研究表明，每月重復(fù)CDR132L治療，足以在心梗后心衰過程中發(fā)揮可能的治療效果。CDR132L在慢性心力衰竭領(lǐng)域具有廣泛的臨床開發(fā)基礎(chǔ)，可能將改變心衰患者的治療模式。未來，仍然需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證CDR132L的療效。期待它的早日上市，為心衰治療再添利器。1、MarkNicholls. Recognition for heart failure breakthrough. Eur HeartJ. 2021 Jun;ehab321. doi: 10.1093/eurheartj/ehab321.2、JörgTäubel, et al. Novel antisense therapy targeting microRNA-132 inpatients with heart failure: results of a first-in-human Phase 1b randomized,double-blind, placebo-controlled study. Eur Heart J. 2021Jan;42(2):178-188. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa898.3、SandorBatkai, et al. CDR132L improves systolic and diastolic function in alarge animal model of chronic heart failure. Eur Heart J. 2021Jan;42(2):192-201. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa791.
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