專訪博生吉董事長(zhǎng)楊林：CAR-T世界風(fēng)起云涌，戰(zhàn)勝癌癥任重道遠(yuǎn)
2014年，Kite、JUNO驚人的攬金速度以及在當(dāng)年ASH年會(huì)上CAR-T療法的多項(xiàng)研究喜訊讓這一癌癥免疫療法選手的實(shí)力逐漸浮出水面。進(jìn)入2015年后，CAR-T療法吸引了越來越多國(guó)內(nèi)外企業(yè)的目光，科學(xué)界也在不斷開發(fā)更精準(zhǔn)的同類系統(tǒng)。
若是在2014年問起哪些公司是國(guó)內(nèi)CAR-T市場(chǎng)的主要力量，可能答案并不會(huì)太清晰。然而，經(jīng)過2015年的飛速發(fā)展，中國(guó)已經(jīng)涌現(xiàn)出一批包括博生吉在內(nèi)的，兼具強(qiáng)大研發(fā)實(shí)力和臨床應(yīng)用能力的CAR-T公司與團(tuán)隊(duì)。此外，包括恒瑞醫(yī)藥、安科生物、銀河生物在內(nèi)的多家上市公司開始涉足這一領(lǐng)域。
資本的青睞讓CAR-T療法的熱度不斷攀升。然而，CAR-T療法的細(xì)胞因子風(fēng)暴等副作用、高達(dá)幾十萬美元的治療價(jià)格、對(duì)實(shí)體瘤的“束手無策”以及產(chǎn)業(yè)化困難等問題卻依然沒有能夠很好的解決。
去年4月，筆者有幸采訪了博生吉醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司的董事長(zhǎng)兼首席科學(xué)官楊林教授，探討了CAR-T療法的發(fā)展歷史、現(xiàn)狀、瓶頸及前景等問題。盡管相隔不到一年的時(shí)間，但在科學(xué)研究、公司發(fā)展和市場(chǎng)動(dòng)向方面，CAR-T治療領(lǐng)域卻發(fā)生了很大的變化。
新年之初，筆者再次邀請(qǐng)了楊林教授與我們分享了在他眼中2015年CAR-T領(lǐng)域發(fā)生的令他印象深刻的事件，分析了CAR-T療效、價(jià)格、產(chǎn)業(yè)化以及技術(shù)改進(jìn)等方面的問題，闡述了國(guó)內(nèi)CAR-T市場(chǎng)的臨床、資本以及政策現(xiàn)狀，總結(jié)了博生吉在2015取得的重要成果，且表達(dá)了對(duì)公司未來發(fā)展方向的預(yù)期。
博生吉醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司董事長(zhǎng)兼首席科學(xué)官 楊林教授
2015年CAR-T領(lǐng)域印象深刻的3件事
1.諾華CTL019高達(dá)93%的完全緩解率
12月5日，諾華在ASH會(huì)議上公布了其靶向CD19分子的CAR-T（CTL019）在治療難治、復(fù)發(fā)急性淋巴性白血?。ˋLL）方面的2期臨床數(shù)據(jù)，2期數(shù)據(jù)與2014年公布的1期數(shù)據(jù)驚人的相似，完全緩解率（CR）分布高達(dá)93%（55/59）和92%（36/39）。
楊林教授表示，不出意外的話，CTL019一定會(huì)在1年左右內(nèi)被美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療，這將是人類歷史上的一個(gè)里程碑事件，意味著在治療惡性腫瘤方面，至少在針對(duì)ALL方面，人類首次實(shí)現(xiàn)了治愈癌癥的夢(mèng)想。
2.異體CAR-T領(lǐng)軍者Cellectis吹響了產(chǎn)業(yè)化的號(hào)角
12月7日，在同一會(huì)議中，Cellectis展示了其異體CAR-T療法（UCART19，是通過基因編輯技術(shù)TALEN敲除TCR的異體CAR-T細(xì)胞）的重要結(jié)果。Cellectis將UCART19在一例11個(gè)月嬰兒ALL患者身上進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，在分子水平獲得漂亮的緩解數(shù)據(jù)。楊林教授說：“這項(xiàng)臨床試驗(yàn)應(yīng)該說吹響了CAR-T技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的號(hào)角，為未來CAR-T真正大規(guī)模走上臨床開創(chuàng)了可能性?！?/p>
3.中國(guó)在CAR-T領(lǐng)域的異軍突起，臨床試驗(yàn)數(shù)量已接近美國(guó)
2015年，中國(guó)在CAR-T領(lǐng)域異軍突起。從美國(guó)clinicaltrials網(wǎng)站注冊(cè)的情況看，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，盡管中國(guó)在這個(gè)領(lǐng)域起步較晚，但2015年中國(guó)新增加的CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量已接近美國(guó)，分別為中國(guó)15項(xiàng)和美國(guó)17項(xiàng)。而從適應(yīng)癥來看，中國(guó)有高達(dá)8項(xiàng)在進(jìn)行非B細(xì)胞腫瘤的實(shí)體瘤臨床試驗(yàn)，而美國(guó)17項(xiàng)總的臨床試驗(yàn)中，僅有5項(xiàng)是非B細(xì)胞腫瘤的實(shí)體瘤方面的臨床試驗(yàn)。楊林教授分析道，這意味著中國(guó)有望依托龐大的實(shí)體瘤患者群體，以及飽滿的CAR-T研究激情，取得后發(fā)優(yōu)勢(shì)，在實(shí)體腫瘤方面獲得更大成果。
注解：圖中的16包含了日本的1項(xiàng)臨床試驗(yàn)
關(guān)于CAR-T療效、價(jià)格、產(chǎn)業(yè)化
生物探索：對(duì)于目前CAR-T療法的細(xì)胞因子風(fēng)暴、脫靶毒性和神經(jīng)毒性等問題，應(yīng)該從哪些方面著手解決？
楊林：目前在CAR-T領(lǐng)域進(jìn)展為突出的針對(duì)CD19靶點(diǎn)的臨床治療，而其它腫瘤類型由于案例數(shù)量有限，因此可以總結(jié)的地方還不多。就CD19的CAR-T治療來看，特別是CTL019的實(shí)際應(yīng)用結(jié)果來看，有幾點(diǎn)值得注意：
1. 就CTL019來看，淋巴因子風(fēng)暴主要與腫瘤負(fù)荷有關(guān)，與CAR-T細(xì)胞回輸劑量無關(guān)。比如，少于20%腫瘤負(fù)荷的患者，發(fā)生嚴(yán)重淋巴因子風(fēng)暴的可能性幾乎沒有。
2. 至于脫靶毒性，在CTL019的治療中，所有有效的患者均會(huì)出現(xiàn)脫靶毒性，其后果是患者長(zhǎng)期處于B細(xì)胞發(fā)育不全癥。但幸運(yùn)的是，這樣的脫靶毒性不僅是療效的前提，而且患者耐受性也很好，可以通過靜脈補(bǔ)充免疫球蛋白來預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)。然而，這是針對(duì)CD19靶點(diǎn)的特殊案例，在其它靶點(diǎn)和適應(yīng)癥的治療上，嚴(yán)重的脫靶毒性是需要認(rèn)真應(yīng)對(duì)的，因?yàn)檫@樣的脫靶毒性可能是致命的。其應(yīng)對(duì)措施一個(gè)是抗體技術(shù)的完善，一個(gè)是安全措施的實(shí)施，比如自殺開關(guān)、或者其它多功能、多靶點(diǎn)CAR的應(yīng)用等。
3. 神經(jīng)毒性是另外一個(gè)需要重視的問題，實(shí)際上，JUNO公司的JCAR014在治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的時(shí)候，高劑量的CAR-T細(xì)胞會(huì)引起嚴(yán)重的神經(jīng)毒性（67%），這也是近期拖累JUNO股價(jià)的原因之一。當(dāng)然，JUNO公司對(duì)此也很重視，他們研究發(fā)現(xiàn)高腫瘤負(fù)荷以及CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的大量增殖是導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)毒性的主要原因，因此他們也在開展新的臨床試驗(yàn)，試圖通過優(yōu)化劑量來減少這些副作用。總之，CD19-CAR-T臨床試驗(yàn)告訴我們，CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)的存活時(shí)間、增殖倍數(shù)與療效是密切相關(guān)的；而腫瘤負(fù)荷是產(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用的主要因素。
生物探索：CAR-T回輸?shù)襟w內(nèi)后會(huì)擴(kuò)增，如何定義劑量問題？
楊林：從CTL019的臨床數(shù)據(jù)看，CAR-T細(xì)胞進(jìn)入患者體內(nèi)后可產(chǎn)生高達(dá)1,000到10,000倍的擴(kuò)增。同時(shí)，我們也能看到不同患者之間擴(kuò)增倍數(shù)相差可達(dá)10倍以上，而這種差距與患者自身的免疫環(huán)境以及CAR-T細(xì)胞的活性與質(zhì)量是有關(guān)聯(lián)的。這就為我們制定標(biāo)準(zhǔn)回輸劑量帶來了困擾。
然而，針對(duì)CTL019治療ALL的臨床試驗(yàn)也顯示出不同劑量的CTL019對(duì)患者的臨床應(yīng)答沒有產(chǎn)生顯著影響。因此，以CD19+的血液腫瘤為例，CAR-T細(xì)胞的兒童患者回輸劑量在1-17.4x106/公斤體重、成人患者在1x107-2x109均產(chǎn)生了良好的療效。實(shí)體腫瘤的劑量還有待更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證，而且由于實(shí)體腫瘤在微環(huán)境、異質(zhì)性、胞外基質(zhì)、瘤內(nèi)缺氧等諸多障礙下，劑量的確定無疑是一個(gè)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
由于我們始終認(rèn)定異體CAR-T、CAR-NK的發(fā)展會(huì)成為一個(gè)方向，因此借助異體CAR-T和CAR-NK易于標(biāo)準(zhǔn)化的優(yōu)勢(shì)，劑量的確定也許會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。
生物探索：不同病人的免疫系統(tǒng)不同，如何保證CAR-T的療效？CAR-T療法離治療流程標(biāo)準(zhǔn)化是否還有很長(zhǎng)的路要走？
楊林：不同患者的免疫環(huán)境和微環(huán)境存在較大差異，這顯然在某種程度上制約了CAR-T的療效，再加上個(gè)性化的CAR-T細(xì)胞制備，更加進(jìn)一步影響了治療流程標(biāo)準(zhǔn)化的建設(shè)；甚至在每次臨床試驗(yàn)中，總會(huì)出現(xiàn)某些患者的CAR-T細(xì)胞制備失敗，而不得不退出臨床試驗(yàn)的情形，不得不令人感到遺憾。解決這些問題的出路之一還是我們反復(fù)強(qiáng)調(diào)的異體CAR-T或者CAR-NK技術(shù)的完善。
生物探索：根據(jù)預(yù)測(cè)，CAR-T療法在美國(guó)的價(jià)格可能達(dá)到單次治療25-40萬美元。那么，預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)的CAR-T療法價(jià)格會(huì)在怎樣的范圍？市場(chǎng)前景如何？
楊林：CTL019如果2016年或者2017年獲批的話，其售價(jià)確實(shí)預(yù)計(jì)在25-40萬美元左右。因?yàn)橹Z華的每例患者CAR-T細(xì)胞制備成本在5萬美元左右，加上前期研發(fā)費(fèi)用的回收，因此才會(huì)出現(xiàn)如此高昂的治療收費(fèi)。不過預(yù)計(jì)美國(guó)政府會(huì)批準(zhǔn)這樣的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)槿绻麊未沃委熅涂梢越鉀Q患者后續(xù)的問題，那么從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看這樣的收費(fèi)并不算昂貴了。
中國(guó)何時(shí)能夠獲批臨床應(yīng)用還是一個(gè)未知數(shù)，況且目前還處在靠自律來開展臨床試驗(yàn)的階段，政府或者CFDA的監(jiān)管暫時(shí)不知何時(shí)到位，因此談中國(guó)的收費(fèi)似乎還太早。不過我們也曾大膽推測(cè)過，如果CAR-T技術(shù)被批準(zhǔn)應(yīng)用于血液腫瘤的治療，收費(fèi)在30萬人民幣上下應(yīng)當(dāng)是合理的，這也是根據(jù)在中國(guó)的研發(fā)投入和制備成本來推算的。當(dāng)然，如果未來異體CAR-T產(chǎn)品被批準(zhǔn)了，單次治療收費(fèi)降到5-6萬人民幣也不是不可能。
至于市場(chǎng)前景，中國(guó)作為癌癥大國(guó)，每年新增腫瘤患者300多萬，但糟糕的是與美國(guó)腫瘤患者五年生存率能達(dá)到81%，日、英等國(guó)也能達(dá)到65%左右相比，中國(guó)五年生存率只有25%左右。這就為類似CAR-T這樣的新技術(shù)在中國(guó)的應(yīng)用提供了巨大的發(fā)展空間。
由于免疫治療正在成為腫瘤治療中的共識(shí)，所以曾經(jīng)有人預(yù)測(cè)中國(guó)未來3年內(nèi)會(huì)有數(shù)百億元人民幣的免疫治療市場(chǎng)規(guī)模。不過CAR-T治療在針對(duì)實(shí)體腫瘤時(shí)存在適應(yīng)癥狹窄、靶點(diǎn)難尋的嚴(yán)重問題，所以盡管市場(chǎng)潛力巨大，要想實(shí)現(xiàn)真正的經(jīng)濟(jì)效益和市場(chǎng)規(guī)模，還任重道遠(yuǎn)。但有一點(diǎn)是我們堅(jiān)信的，那就是前途肯定光明。
生物探索：CAR-T療法除了療效和安全性待進(jìn)一步提升，產(chǎn)業(yè)化問題也一直是關(guān)注的焦點(diǎn)。解決這一問題主要需從哪些方面入手？
楊林：CAR-T產(chǎn)業(yè)化瓶頸一直是我們強(qiáng)調(diào)的，這個(gè)問題在各種會(huì)議或者訪問時(shí)，我們都一直在探討。從國(guó)內(nèi)的反應(yīng)來看，對(duì)這個(gè)問題重視的人或者單位還不多，這可能與國(guó)內(nèi)CAR-T的發(fā)展現(xiàn)狀與國(guó)際的發(fā)展模式有明顯差別造成的。在國(guó)內(nèi)，的技術(shù)團(tuán)隊(duì)和PI大多集中在研究單位和醫(yī)院里，他們?cè)诩夹g(shù)的研發(fā)和臨床試驗(yàn)上取得了令人矚目的成就。而在國(guó)際上，CAR-T技術(shù)的推廣主體是各個(gè)CAR-T技術(shù)公司，他們必須解決產(chǎn)業(yè)化問題才能在競(jìng)爭(zhēng)激烈的CAR-T領(lǐng)域終勝出。
所以，從國(guó)情上看，在中國(guó)占據(jù)主導(dǎo)地位的醫(yī)院和研究單位不會(huì)存在較大的產(chǎn)業(yè)化壓力。不過隨著產(chǎn)業(yè)環(huán)境的進(jìn)一步完善，從事CAR-T技術(shù)研發(fā)與應(yīng)用的公司越來越多，產(chǎn)業(yè)化終肯定會(huì)成為大家關(guān)注的焦點(diǎn)。解決這個(gè)問題，就我們的分析來看，主要還是我們過去一直強(qiáng)調(diào)的三個(gè)環(huán)節(jié)：異體CAR-T細(xì)胞技術(shù)、CAR-T制備自動(dòng)化、冷鏈運(yùn)輸。這三個(gè)環(huán)節(jié)缺一不可，它們是決定CAR-T是否能夠產(chǎn)業(yè)化成功的關(guān)鍵要素。
關(guān)于技術(shù)改進(jìn)：異體CAR-T、CAR更新?lián)Q代、CRISPR加盟
生物探索：去年年底，Cellectis的異體CAR-T療法取得一定的成果，據(jù)稱這種療法如果可行會(huì)將治療費(fèi)用降至5-10萬美金。那么，目前，全球在異體CAR-T領(lǐng)域的投入如何？
楊林：Cellectic公司一直致力于異體CAR-T技術(shù)的開發(fā)，并終在一個(gè)11月嬰兒ALL患者身上實(shí)現(xiàn)了臨床應(yīng)用。異體CAR-T技術(shù)的T細(xì)胞采自健康供體，理論上一個(gè)健康供體的T細(xì)胞可制備數(shù)百名患者需求的CAR-T細(xì)胞，因此制備成本可以大幅度下降到1萬美元以下，這就為他們的異體CAR-T技術(shù)產(chǎn)品收費(fèi)5-10萬美元?jiǎng)?chuàng)造了條件；此外，生產(chǎn)效率以及質(zhì)控管理都將得到極大改善。
Cellectis公司的技術(shù)實(shí)際上已經(jīng)給其它CAR-T公司帶來了壓力。例如，JUNO公司近期公布了與Editas Medicine的合作，利用后者的CRISPR-Cas9來改造更為高效廉價(jià)的CAR-T或者TCR-T細(xì)胞。當(dāng)然，JUNO的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手諾華也沒有閑著，實(shí)際上諾華比JUNO還更早與CRISPR-Cas9技術(shù)公司合作，諾華的合作對(duì)象是Editas的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Intellia Therapeutics公司。雖然諾華和JUNO還沒有完全披露他們?cè)谶@個(gè)領(lǐng)域的研究細(xì)節(jié)，但可以推測(cè)異體CAR-T或者TCR-T細(xì)胞應(yīng)該是主要研究?jī)?nèi)容之一。
生物探索：有國(guó)外專家將CAR-T療法比作生物科技界的iPhone，更新?lián)Q代特別快。您如何評(píng)價(jià)這一觀點(diǎn)？目前，CAR主要從哪些方面進(jìn)行優(yōu)化改造，是否新一代的CAR就更優(yōu)于前一代？
楊林：這個(gè)比喻確實(shí)十分恰當(dāng)。早在去年8月份Carl June先生就曾提出現(xiàn)在CAR-T是1.0時(shí)代，而Windows系統(tǒng)已經(jīng)到了10.0。即使是CAR-T 1.0，我們已經(jīng)能夠感受到技術(shù)上的不斷推陳出新，比如，CAR-T結(jié)構(gòu)被進(jìn)一步優(yōu)化、抗體親和力的重要性被不斷更新、安全性技術(shù)被不斷引入、基因編輯的應(yīng)用以及免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制共同聯(lián)用等等。
就現(xiàn)階段來看，所謂的第2、3、4代CAR還存在不少爭(zhēng)論。但隨著臨床研究的進(jìn)一步擴(kuò)大，已經(jīng)逐漸清楚第2代CAR中如果使用CD28，主要會(huì)影響CAR-T細(xì)胞的細(xì)胞毒性，特別是會(huì)造成CAR-T細(xì)胞活性的耗竭；而使用CD137則會(huì)對(duì)CAR-T的體內(nèi)存活起到更大的作用。有人采用CD28、CD137聯(lián)合的第三代CAR，但尚未有值得信服的證據(jù)表明這樣的聯(lián)用效果更佳。
其實(shí)，還有一點(diǎn)十分值得警惕，就是CD19-CAR-T雖然取得了不可思議的成功，但是推廣到其它靶點(diǎn)的時(shí)候卻失望居多。已經(jīng)有報(bào)道發(fā)現(xiàn)CAR結(jié)構(gòu)中的一個(gè)關(guān)鍵分子CD3ζ會(huì)由于不依賴于抗原識(shí)別的單鏈抗體形成的多聚體導(dǎo)致其過度磷酸化，從而終造成CAR-T細(xì)胞功能的過早耗竭。這種現(xiàn)象在CD19靶點(diǎn)的CAR-T治療中沒有發(fā)現(xiàn)，卻不同程度上普遍存在于其它靶點(diǎn)的CAR-T治療中。因此，可以看出，共刺激分子的優(yōu)化工作對(duì)CAR-T的療效有著關(guān)鍵的作用。此外，第4代CAR的研究也值得關(guān)注，比如引入IL-12分子來改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境，或者引入趨化因子來增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的歸巢性等。
另外，即使在較為成熟的CD19-CAR-T領(lǐng)域，療效為顯著的CTL019治療ALL患者時(shí)，也有高達(dá)30% 的CR患者僅僅維持1個(gè)月左右的CR就出現(xiàn)復(fù)發(fā)。這些復(fù)發(fā)2/3是由于CD19抗原丟失造成的，1/3則是由于CTL019細(xì)胞存活僅僅維持了3-6個(gè)月所致。因此，改善CAR-T細(xì)胞的存活非常重要，同時(shí)開發(fā)備用靶點(diǎn)來應(yīng)付CD19抗原丟失也是十分必要的，比如CD22靶點(diǎn)的CAR-T。
生物探索：諾華和JUNO紛紛與專注于CRISPR技術(shù)的公司開展合作。這是否將成為一種趨勢(shì)？博生吉在這方面是否有相關(guān)的布局？
楊林：總體來講，基因編輯技術(shù)進(jìn)入細(xì)胞治療一定是大勢(shì)所趨，將細(xì)胞治療比喻為進(jìn)入了基因編輯時(shí)代并不夸張。從技術(shù)層面上看，TALEN和CRISPR-Cas9技術(shù)對(duì)原代T細(xì)胞進(jìn)行基因編輯已經(jīng)不是太大的技術(shù)障礙。因此，細(xì)胞治療與基因編輯技術(shù)的“聯(lián)姻”生逢其時(shí)，也揭開了基因編輯技術(shù)為基礎(chǔ)的細(xì)胞治療的序幕。
博生吉在這方面一直十分關(guān)注，也正在努力進(jìn)行異體CAR-T和異體CAR-NK技術(shù)的開發(fā)。近期，團(tuán)隊(duì)即將就我們開發(fā)的異體CD7-CAR-pNK技術(shù)進(jìn)行針對(duì)T淋巴細(xì)胞腫瘤的臨床試驗(yàn)。
然而，有一點(diǎn)需要指出的是，CRISPR技術(shù)的保護(hù)應(yīng)該是不能回避的一個(gè)障礙。盡管在目前臨床前和臨床試驗(yàn)階段，這些都還不是問題，但如果將來一旦形成產(chǎn)業(yè)化，問題必將提到桌面上來了。其實(shí)，不管是CRISPR，CAR的結(jié)構(gòu)本身也有之爭(zhēng)。博生吉在這方面除了開發(fā)自主的（比如：CD19、CD138、CD7、MUC1等）抗體序列外，在CAR-T結(jié)構(gòu)上也不斷創(chuàng)新。
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關(guān)于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)：臨床、資本以及政策
生物探索：據(jù)了解，博生吉已注冊(cè)了兩項(xiàng)CAR-T臨床研究，目前在患者招募上進(jìn)展如何？國(guó)內(nèi)病患或者國(guó)內(nèi)醫(yī)療大環(huán)境對(duì)CAR-T療法的態(tài)度是怎樣的？參與度如何？
楊林：我們招募患者的進(jìn)度實(shí)際上還是滿意的，因?yàn)橄Ｍ虢M的患者實(shí)在太多，再加上MUC1靶點(diǎn)在各類腫瘤上的普遍性表達(dá)，所以患者招募相對(duì)容易了不少。不過，我們?cè)谀[瘤適應(yīng)癥上面，希望重點(diǎn)突出，比如重點(diǎn)圍繞5年生存率極低的腫瘤，特別是胰腺癌、肺癌等這樣的腫瘤類型。
就我們與臨床單位合作以及正在接觸的情況來看，臨床單位越來越認(rèn)可這樣的新技術(shù)在臨床上的應(yīng)用，希望合作的單位十分多。這里面我們發(fā)現(xiàn)一個(gè)規(guī)律，那就是以少壯派為主的、充滿挑戰(zhàn)和突破精神的科主任是嘗試CAR-T新技術(shù)的主力軍，他們的激情和抱負(fù)共同推動(dòng)了CAR-T事業(yè)的發(fā)展。
國(guó)內(nèi)的患者也是有其特殊性的，大部分主動(dòng)聯(lián)系我們的患者或者其家屬，治療參與度都很高，對(duì)新技術(shù)的探索熱情也非常高漲，有些患者或者家屬甚至可以將CAR-T領(lǐng)域的許多方面都能闡述清楚。這樣的參與度雖然帶來了壓力，但更是帶來了動(dòng)力，也是我們?cè)贑AR-T技術(shù)開發(fā)上不可忽視的正能量。
生物探索：2015年，國(guó)內(nèi)資本市場(chǎng)似乎越來越的關(guān)注CAR-T療法。安科生物擬投資人民幣2000萬元增資博生吉也受到了廣泛的關(guān)注。與安科生物建立合作對(duì)博生吉的發(fā)展會(huì)有怎樣的影響？預(yù)計(jì)2016年是否會(huì)有更多的資本進(jìn)入CAR-T領(lǐng)域？
楊林：安科生物已正式投資2000萬到博生吉，而且還啟動(dòng)了多個(gè)合作項(xiàng)目，包括合肥CAR-TGMP工廠的建設(shè)、博生吉CAR-T/CAR-NK產(chǎn)品的臨床注冊(cè)準(zhǔn)備、博生吉相關(guān)產(chǎn)品的銷售等，這些舉措對(duì)博生吉的發(fā)展影響深遠(yuǎn)。我們同時(shí)相信，還會(huì)有更多的資金進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域，因?yàn)閲?guó)內(nèi)開展CAR-T研究和應(yīng)用的公司只會(huì)不斷增加。
當(dāng)然，有一點(diǎn)是資本市場(chǎng)必須面對(duì)的，那就是這些CAR-T公司的同質(zhì)化程度如何？核心技術(shù)如何？保護(hù)如何？是否有殺手锏？這些都是應(yīng)該考量的因素。更重要的是，在一片狂熱的氛圍下，保持清醒的頭腦十分重要，因?yàn)镃AR-T技術(shù)目前也僅僅在CD19靶點(diǎn)的治療上獲得成功，在其它靶點(diǎn)和適應(yīng)癥的治療上還任重道遠(yuǎn)，困難重重。
生物探索：有券商報(bào)告稱，由于中國(guó)的“政策空白”，國(guó)內(nèi)的進(jìn)入CAR-T領(lǐng)域的門檻低，且加上薄弱的保護(hù)，這些環(huán)境極大的威脅著行業(yè)的長(zhǎng)期健康發(fā)展。對(duì)此，您怎么看？在國(guó)內(nèi)環(huán)境不太明朗的情況下，博生吉是否會(huì)選擇到國(guó)外申報(bào)臨床？
楊林：這是一個(gè)很嚴(yán)峻的問題。國(guó)外由于有健全的保護(hù)體系，每家公司必定會(huì)在某個(gè)細(xì)分領(lǐng)域有其技術(shù)的核心優(yōu)勢(shì)，從而形成一個(gè)健康的產(chǎn)業(yè)鏈和產(chǎn)業(yè)環(huán)境。但國(guó)內(nèi)目前還缺乏這樣的氛圍，這也是導(dǎo)致一夜之間出現(xiàn)眾多CAR-T公司的原因。博生吉有個(gè)別項(xiàng)目的確在考慮到海外開展臨床試驗(yàn)，目前正在規(guī)劃之中。
博生吉的2015：3大里程碑事件
在過去的2015年，博生吉公司也發(fā)生了幾件具有里程碑標(biāo)志意義的重大事件。楊林教授表示，這些事件將會(huì)對(duì)博生吉在CAR-T領(lǐng)域的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展提供機(jī)遇和基礎(chǔ)。
1.安科生物（300009）2000萬增資博生吉
2015年12月28日，安科生物發(fā)布公告稱，公司擬投資人民幣2000萬元增資博生吉醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司，增資完成后，安科生物將成為博生吉的股東，持有博生吉公司15%的股份。
楊林教授說：“博生吉非常有幸與上市公司安科生物達(dá)成合作。安科生物首期注入的2000萬元資金，使得博生吉成功建設(shè)了功能齊全的CAR-T細(xì)胞制備GMP車間，從而可以在嚴(yán)格管理的規(guī)范下開展CAR-T臨床試驗(yàn)。更重要的是，安科生物在產(chǎn)業(yè)化、臨床注冊(cè)等方面的經(jīng)驗(yàn)對(duì)博生吉的發(fā)展起到了關(guān)鍵的推進(jìn)作用?！?/p>
此外，他表示，由于雙方前期合作的基礎(chǔ)已夯實(shí)，預(yù)計(jì)2016年博生吉在合肥將會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大臨床合作單位范圍，并在合肥建設(shè)符合GMP申報(bào)條件的CAR-T制備GMP工廠，為博生吉未來的CAR-T、CAR-NK項(xiàng)目臨床注冊(cè)申報(bào)奠定基礎(chǔ)。
2.博生吉正式開展了MUC1+實(shí)體腫瘤的臨床試驗(yàn)
2015年，在浙江武警總院和安徽武警總院的全力配合下，博生吉正式啟動(dòng)了針對(duì)MUC1靶點(diǎn)的實(shí)體腫瘤臨床試驗(yàn)研究。楊林教授表示，博生吉作為一家CAR-T研發(fā)型企業(yè)，從早期科研服務(wù)轉(zhuǎn)到臨床試驗(yàn)，無疑是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。在沒有太多可以借鑒的經(jīng)驗(yàn)下，博生吉以嚴(yán)謹(jǐn)、求實(shí)的精神，開展了以安全性為首要考量因素的臨床嘗試。
在團(tuán)隊(duì)成員、合作單位以及腫瘤患者的共同努力、配合和支持下，公司已經(jīng)在5名實(shí)體腫瘤患者身上進(jìn)行了國(guó)際上首次MUC1+腫瘤的臨床試驗(yàn)。這5名患者包括精囊腺癌全身性轉(zhuǎn)移1例、乳腺癌肝轉(zhuǎn)移1例、三陰乳腺癌1例、胃噴門癌1例、以及直腸癌肝轉(zhuǎn)移1例。從初步試驗(yàn)結(jié)果看，擔(dān)心的MUC1靶點(diǎn)造成的脫靶毒性沒有出現(xiàn)，而其中通過介入治療方式開展的患者取得了局部CR的效果，極大振奮了團(tuán)隊(duì)全體人員的信心。
3.博生吉CAR-T、CAR-NK研發(fā)線再獲進(jìn)展
CAR-T也被稱為第4代、第5代抗體技術(shù)，可見抗體研發(fā)在CAR-T產(chǎn)品開發(fā)中的重要作用。博生吉經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)4-5年研發(fā)獲得的CD19、CD138、CD7、MUC1、PD1、CD138/CD3雙特異抗體等抗體項(xiàng)目，都取得了階段性重大進(jìn)展，不僅陸續(xù)申報(bào)了國(guó)際發(fā)明，其中有些成果已應(yīng)用于CAR-T和CAR-NK技術(shù)中。
在CAR-NK技術(shù)領(lǐng)域，博生吉成功開發(fā)了異體NK細(xì)胞技術(shù)——pNK16，這個(gè)產(chǎn)品不僅可以顯著降低免疫排斥和免疫原性，而且殺傷活性較正常NK細(xì)胞有進(jìn)一步提升。目前已被用于構(gòu)建CAR-NK產(chǎn)品，進(jìn)行靶向性腫瘤細(xì)胞免疫治療，以作為CAR-T技術(shù)的重要補(bǔ)充。
未來5年博生吉的發(fā)展規(guī)劃
展望2016以及未來5年，楊林教授稱，博生吉的發(fā)展規(guī)劃將重點(diǎn)圍繞CAR-T在技術(shù)層面遇到的挑戰(zhàn)和產(chǎn)業(yè)化瓶頸來進(jìn)行。
1.開展MUC1-CAR-pNK臨床試驗(yàn)
2016年，在前期MUC1-CAR-T臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，將開展MUC1-CAR-pNK臨床試驗(yàn)，通過大劑量靜脈回輸來驗(yàn)證MUC1-CAR的脫靶毒性。與T細(xì)胞不同，pNK16細(xì)胞不產(chǎn)生IL-6，因此不會(huì)出現(xiàn)因IL-6大量表達(dá)導(dǎo)致的致死性淋巴因子風(fēng)暴。同時(shí)，pNK16細(xì)胞在體內(nèi)存活時(shí)間預(yù)計(jì)在2-3天，不會(huì)因?yàn)殚L(zhǎng)期存留而留下安全隱患。雖然CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)長(zhǎng)期存活是CD19+患者獲得療效的關(guān)鍵因素，但是在實(shí)體腫瘤研究中，CAR-T細(xì)胞長(zhǎng)期存活帶來的風(fēng)險(xiǎn)仍需要慎重對(duì)待，因此雖然CAR-NK可能在長(zhǎng)期療效上不如CAR-T，但作為短期療效和脫靶毒性的驗(yàn)證，CAR-NK技術(shù)無疑具有一定優(yōu)勢(shì)。
2. 血液腫瘤臨床試驗(yàn)布局：CD7-CAR-pNK
在血液腫瘤臨床試驗(yàn)上，博生吉2016年的重點(diǎn)是開展針對(duì)CD7+的T細(xì)胞淋巴瘤和白血病的異體CAR-pNK臨床試驗(yàn)。博生吉開發(fā)的異體CD7-CAR-pNK產(chǎn)品，使得T細(xì)胞腫瘤成為了好的適應(yīng)癥（因?yàn)榛颊咭褵o可能使用CAR-T技術(shù)），且更重要的是可為異體CAR-NK技術(shù)產(chǎn)業(yè)化鋪平奠定基礎(chǔ)。
3．未來5年發(fā)展方向
在未來5年中，博生吉的MUC1靶點(diǎn)CAR-T/CAR-NK技術(shù)將逐漸集中在5年生存率低的幾種實(shí)體腫瘤臨床研究上，特別是在胰腺癌的臨床治療試驗(yàn)上。根據(jù)不同的臨床觀察，大約55%-90%的胰腺癌患者過表達(dá)MUC1，這就為MUC1-CAR-T或者CAR-NK技術(shù)提供了極佳的切入點(diǎn)。除了在適應(yīng)癥方面進(jìn)行優(yōu)化外，博生吉還將重點(diǎn)開展產(chǎn)業(yè)化和臨床注冊(cè)申報(bào)的工作，包括覆蓋全國(guó)的冷鏈運(yùn)輸體系的建立、異體CAR-NK和異體CAR-T產(chǎn)品的臨床注冊(cè)等。
CAR-T療法前景的期許
采訪的后，楊林教授表示，CAR-T技術(shù)雖然變得炙手可熱，但是在技術(shù)層面還面臨許多挑戰(zhàn)，在產(chǎn)業(yè)化方面還有嚴(yán)重的瓶頸。從技術(shù)角度看，即使為成熟的CD19-CAR-T技術(shù)，現(xiàn)在實(shí)際上療效為突出的還是諾華的CTL019，其它公司的類似產(chǎn)品在療效上與諾華還有一些差距。這就意味著即使CD19這樣的靶點(diǎn)，里面可以在技術(shù)上進(jìn)行優(yōu)化的空間還是挺大的。
“因此，我預(yù)計(jì)對(duì)于那些想認(rèn)認(rèn)真真開展CAR-T技術(shù)的單位和個(gè)人來講，進(jìn)一步優(yōu)化CAR-T體系，包括抗體表位、親和力、共刺激信號(hào)分子、CAR-T轉(zhuǎn)染、中心記憶型T細(xì)胞的制備等等，都會(huì)進(jìn)一步取得進(jìn)展，以達(dá)到技術(shù)上的極致，”他說。
“另外，在實(shí)體腫瘤研究上，預(yù)計(jì)會(huì)在未來幾年取得一些顯著進(jìn)展，比如：CAR-T細(xì)胞歸巢能力通過趨化因子或者其它改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境的細(xì)胞因子的引入而獲得增強(qiáng)、脫靶毒性由于抗體技術(shù)的改進(jìn)進(jìn)一步降低、安全性開關(guān)技術(shù)正式進(jìn)入臨床試驗(yàn)、基因編輯技術(shù)的應(yīng)用成為趨勢(shì)（包括異體CAR-T技術(shù)的制備、PD-1分子的敲除等）?！?/p>
“在產(chǎn)業(yè)化道路上，預(yù)計(jì)異體CAR-T/CAR-NK技術(shù)將逐步走向主流技術(shù)舞臺(tái)，自動(dòng)化CAR-T制備技術(shù)進(jìn)一步完善并顯著降低成本，CAR-T冷鏈運(yùn)輸技術(shù)趨于成熟并能支持規(guī)模化臨床應(yīng)用。當(dāng)這些愿景都能實(shí)現(xiàn)的時(shí)候，CAR-T技術(shù)也就成為了一個(gè)真正面向廣大腫瘤患者、在社區(qū)醫(yī)院或者門診也能實(shí)施的技術(shù)了。”
21世紀(jì)具雄心的醫(yī)學(xué)目標(biāo)之一：攻克癌癥
此次對(duì)楊林教授的采訪讓筆者感概萬千。僅相隔不到一年的時(shí)間，此次筆者采訪的內(nèi)容已經(jīng)從首次采訪中關(guān)于CAR-T發(fā)展歷史、基本原理以及初步進(jìn)展等問題升級(jí)到療效、價(jià)格、產(chǎn)業(yè)化以及監(jiān)管等更接近實(shí)際應(yīng)用的問題上。這幾年，免疫療法的發(fā)展速度是驚人的，CAR-T和PD-1/PD-L1抗體在不同癌癥類型中的成果有目共睹。
1月12日，奧巴馬在他任期內(nèi)發(fā)布的后一次國(guó)情咨文中提出了攻克癌癥“登月計(jì)劃”，這不免讓人想起了上世紀(jì)70年代就已提出這一想法的尼克松總統(tǒng)。盡管經(jīng)過了幾十年，人們依然拿很多癌癥“沒辦法”，但是包括免疫療法在內(nèi)的多種新技術(shù)的發(fā)展再次讓人們看到了征服癌癥的希望。
楊林教授說，博生吉致力于實(shí)現(xiàn)21世紀(jì)具雄心的醫(yī)學(xué)目標(biāo)之一：攻克癌癥。這個(gè)使命和信念是博生吉的基因和文化，是博生吉永不停止的追求。自博生吉誕生之日起，團(tuán)隊(duì)成員就已經(jīng)沖鋒在腫瘤免疫治療的前沿，并立志成為癌癥免疫細(xì)胞療法的領(lǐng)導(dǎo)者。博生吉將不斷完善國(guó)際CAR-T/CAR-NK技術(shù)平臺(tái)、實(shí)現(xiàn)新一代細(xì)胞治療技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的重任、并持續(xù)研發(fā)具有國(guó)際創(chuàng)新性的免疫治療抗體藥物，造福廣大腫瘤患者。
關(guān)于楊林
楊林，現(xiàn)任博生吉醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司的董事長(zhǎng)兼首席科學(xué)官；蘇州大學(xué)唐仲英血液學(xué)研究中心特聘教授、博導(dǎo)；蘇州市腫瘤免疫診療與納米醫(yī)療工程中心主任；美國(guó)MD安德森癌癥研究中心兼職教授?；貒?guó)創(chuàng)業(yè)后，先后被評(píng)為蘇州工業(yè)園區(qū)科技領(lǐng)軍人才、姑蘇創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)領(lǐng)軍人才、江蘇省創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、江蘇省雙創(chuàng)人才、南京321科技領(lǐng)軍人才等稱號(hào)。同時(shí)還主持多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金、江蘇省科技支撐、美國(guó)NIH SPORE等項(xiàng)目。在Cancer Research、Oncogene、EMBO J、JBC等學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表論文60余篇。
