致殘原因第二，令人炸裂的偏頭痛！
摘要： 根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）研究，頭痛是全球普遍和致殘的疾病之一，包括一般性頭痛、偏頭痛和緊張型頭痛，其中偏頭痛的患病率更是不斷增加。偏頭痛已經(jīng)成為世界性難題，其危害性等同于老年癡呆和嚴(yán)重精神疾病。
根據(jù)2019年全球疾病負(fù)擔(dān)（GBD）研究，僅偏頭痛這一種頭痛類型就在致殘原因中排名第二，在50歲以下女性中排名第一，這些數(shù)據(jù)足以看出偏頭痛的危害性。首都醫(yī)科大學(xué)三博腦科醫(yī)院疼痛科主任曾提醒，偏頭痛不能忍，當(dāng)其已經(jīng)影響到生活和工作時，需要及時就醫(yī)。
每年全球有52%的人患頭痛其尤為偏愛女性
由挪威科技大學(xué)流行病學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊總結(jié)了在1961年至2020年間發(fā)表的流行病學(xué)頭痛研究，發(fā)現(xiàn)全球有52%的人患有某種形式的頭痛疾病[1]，相關(guān)研究成果以“The global prevalence of headache: an update, with analysis of the influences of methodological factors on prevalence estimates”（圖1）為題，發(fā)表在The Journal of Headache and Pain上。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
在這項研究中，研究人員通過文獻(xiàn)檢索獲取了357篇截至2020年發(fā)表的部分關(guān)于頭痛患病率的研究論文。通過資料匯總分析，研究人員得出結(jié)論，在全球范圍內(nèi)，頭痛疾病的總體患病率為52%，其中偏頭痛的患病率為14%，緊張性頭痛的患病率為26%[1]。作者還指出，每天全球有15.8%的人正在遭受頭痛困擾。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)：
①所有頭痛類型在女性群體中更常見，而偏頭痛在兩性之間的差異大（女性患病率為17%，男性患病率為8.6%）；
②女性更容易將頭痛報告為持續(xù)性健康問題，6%女性表示自己每個月頭痛會持續(xù)15天甚至是更久，而相比之下，出現(xiàn)同樣情況的男性只有2.9%。
挪威科技大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家拉爾斯·雅各布·斯托夫納表示：“頭痛疾病的流行程度在全球范圍內(nèi)居高不下，我們應(yīng)該采取措施，通過預(yù)防以及治療手段，減輕這一疾病負(fù)擔(dān)。為了評估這些措施的效果，我們必須做到有效監(jiān)測不同社會中的發(fā)病率和負(fù)擔(dān)?！?/p>
偏頭痛的發(fā)病機(jī)制與常見誘因
1. 偏頭痛的發(fā)病機(jī)制
● 血管學(xué)說
血管學(xué)說認(rèn)為偏頭痛的癥狀是由血管舒縮功能障礙所導(dǎo)致，其主要依據(jù)是偏頭痛發(fā)作時血管活性物質(zhì)水平的改變，如五羥色胺（5-HT）[2]。但是，這種機(jī)制對于偏頭痛的其他特征，如單側(cè)性、先兆及伴隨癥狀等不能完全解釋。再加上托托吡酯、丙戊酸鹽等一系列非血管藥物的有效運用，血管學(xué)說受到質(zhì)疑，偏頭痛已不再是簡單的“血管性頭痛”[3]。
● 皮質(zhì)擴(kuò)散抑制（CSD）學(xué)說
CSD實質(zhì)是一種電生理現(xiàn)象，由大腦皮質(zhì)局部神經(jīng)元興奮引起神經(jīng)元過度去極化，并且過度去極化波擴(kuò)散現(xiàn)象從局部向周圍擴(kuò)散。隨著CSD的提出，很多學(xué)者開始認(rèn)為偏頭痛的血管變化是繼發(fā)于神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂，通過觀察偏頭痛發(fā)作時一些特定腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能改變，證實血管變化繼發(fā)于神經(jīng)變化，偏頭痛的發(fā)病機(jī)制開始逐漸轉(zhuǎn)入外周和中樞的痛覺通路研究[2]。
● 三叉神經(jīng)血管學(xué)說（TVS）
TVS學(xué)說認(rèn)為，偏頭痛的發(fā)生是因為三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)功能缺陷，再加上內(nèi)外刺激引起。當(dāng)三叉神經(jīng)受刺激時，可以釋放多種血管活性物質(zhì)，如降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、P物質(zhì)等，進(jìn)而導(dǎo)致血漿成分外滲、血小板激活以及血管擴(kuò)張等[2]。
2. 偏頭痛的常見誘因
偏頭痛是一種發(fā)作性疾病，其發(fā)病常常與多種誘因有關(guān)，包括睡眠不足、食品添加劑、酒精、咖啡因、空腹、人造甜味劑、藥物濫用、精神壓力以及阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等。除了這些，還有一部分偏頭痛患者是因為家族遺傳，約占60%左右，這類患者及其直系親屬患上偏頭痛的風(fēng)險是普通人群的3-6倍。另外，對于女性而言，還存在內(nèi)分泌及代謝因素引發(fā)的偏頭痛，一般在女性青春期偶有發(fā)作，月經(jīng)期間常常發(fā)作，在女性懷孕后或絕經(jīng)后會逐漸減少發(fā)作甚至不再發(fā)作。
如何有效診斷和管理偏頭痛？
盡管頭痛以及偏頭痛普遍流行，但是目前其診斷以及治療并不充分。為了支持偏頭痛的臨床決策，由丹麥頭痛協(xié)會發(fā)起，歐洲頭痛聯(lián)合會和歐洲神經(jīng)病學(xué)會支持的共識聲明“Diagnosis and management of migraine in ten steps”（圖2）于2021年發(fā)表于Nature Reviews Neurology上。
圖2 研究成果（圖源：[4]）
在這份共識聲明中，歐洲專家小組制定了偏頭痛診斷和管理的十步法（圖3）。該方法的目的是支持初級保健醫(yī)生、神經(jīng)科醫(yī)生和頭痛專家的護(hù)理和臨床決策。
圖3 偏頭痛診斷和管理的十步法（圖源：[4]）
偏頭痛診斷和管理的十步法包括：何時懷疑偏頭痛；診斷偏頭痛；教育和以患者為中心；急性期治療；預(yù)防性治療；特殊人群偏頭痛的管理；隨訪、治療反應(yīng)和失?。惶幚聿l(fā)癥；識別和管理合并癥；長期隨訪。
這里著重介紹一下偏頭痛的預(yù)防性治療，在臨床實踐中，偏頭痛常常使用止痛藥進(jìn)行初始治療，包括布洛芬、對乙酰氨基酚、阿司匹林、雙氯芬酸和萘普生等，但長期使用這類藥物會有胃腸道反應(yīng)及出血風(fēng)險，甚至?xí)Ω文I造成損傷。除此之外，還使用曲坦類藥物以及麥角胺類藥物等特異性止痛藥進(jìn)行治療。需要注意的是，未經(jīng)控制的高血壓、缺血性心臟病、冠狀動脈痙攣患者不宜使用曲坦類藥物；另外，極小量的麥角胺類即可迅速導(dǎo)致藥物過量性頭痛，因此應(yīng)限制該類藥物的使用頻度，不推薦常規(guī)使用[5]。
值得一提的是，降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）這一關(guān)鍵性靶點的發(fā)現(xiàn)，讓偏頭痛的預(yù)防性治療有了突破。CGRP受體拮抗劑通過將擴(kuò)張的腦膜動脈恢復(fù)至正常而減輕偏頭痛癥狀，且不會導(dǎo)致血管收縮，因而沒有一系列副作用。
1. 集預(yù)防和治療于一“片”的NURTEC?ODT
Biohaven公司開發(fā)的NURTEC?ODT（Rimegepant）是首個且唯一一個具有快速溶解口腔崩解片劑型的CGRP受體拮抗劑，也是目前唯一一款獲批可同時用于治療和預(yù)防偏頭痛的口服CGRP受體拮抗劑。Rimegepant于2020年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于成人偏頭痛急性治療，并于2021年5月獲批新適應(yīng)癥，用于偏頭痛的預(yù)防性治療。較長的半衰期、良好的口服生物利用度以及對CGRP受體的高親和力，使其成為潛在best-in-class抗急性偏頭痛藥物[6]。
2021年，發(fā)表在The Lancet上的一項研究（圖4）中，研究人員對比了Rimegepant和安慰劑在預(yù)防治療偏頭痛方面的療效。在這項研究中，受試者被隨機(jī)分配至Rimegepant組（348名）和安慰劑組（347名），每天服用Rimegepant或安慰劑，持續(xù)12周。研究人員發(fā)現(xiàn)，在第9-12周期間，在每月偏頭痛平均天數(shù)的變化上，Rimegepant要優(yōu)于安慰劑組，Rimegepant組患者每月偏頭痛的平均天數(shù)減少4.3天，而安慰劑組則減少3.5天[7]。
圖4 研究成果（圖源：The Lancet）
與曲坦類藥物相比，口服CGRP靶向藥物顯示出強(qiáng)勁的增長勢頭，因此Rimegepant具有龐大的市場潛力。
2. 諾華重磅偏頭痛新藥Erenumab
Erenumab是安進(jìn)和諾華共同研發(fā)的一款通過阻斷降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）活性來預(yù)防偏頭痛的全人源單克隆抗體。Erenumab于2018年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，成為首個獲批的針對CGRP受體的拮抗劑；同年7月，Erenumab在歐盟上市。2021年3月，諾華宣布DRAGON Ⅲ期研究取得積極結(jié)果，達(dá)到主要終點。這是一項隨機(jī)雙盲、多中心、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估Erenumab在預(yù)防性治療成人慢性偏頭痛的有效性和安全性，該研究共入組557例患者，且以亞洲為中心、中國人群為主。
數(shù)據(jù)表明，Erenumab組在12周雙盲治療期后4周，相比基線降低每月偏頭痛數(shù)（MMD）療效終點（主要終點）上顯著優(yōu)于安慰劑組。并且，Erenumab組每月偏頭痛數(shù)相比基線減少50%以上的應(yīng)答率顯著高于安慰劑組，同時，在實驗過程中尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。目前，國內(nèi)尚無CGRP藥物獲批，諾華的Erenumab有望成為國內(nèi)首款。
偏頭痛正在影響越來越多的人，并且有年輕化趨勢，對我們的生活和工作造成一定負(fù)面影響，理應(yīng)引起重視。在日常生活中，要注意睡眠和休息，避免過度疲勞；留意偏頭痛的先兆與癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)不適要及時就醫(yī)。由于偏頭痛尤為偏愛女性，所以女性要特別注意偏頭痛的預(yù)防，在月經(jīng)期間要保持健康飲食習(xí)慣和生活作息，保證充足的睡眠。同時，還應(yīng)避免服用一些誘發(fā)偏頭痛發(fā)作的藥物、食物，比如腌制的肉類、奶酪、含苯乙胺的巧克力、含谷氨酸鈉的零食等。
撰文|木子久
排版|木子久
參考資料：
[1]Stovner LJ, Hagen K, Linde M, et al. The global prevalence of headache: an update, with analysis of the influences of methodological factors on prevalence estimates. J Headache Pain. 2022 Apr 12;23(1):34. doi: 10.1186/s10194-022-01402-2. PMID: 35410119; PMCID: PMC9004186.
[2]周霞,孫中武.偏頭痛的發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展[J].中華全科醫(yī)學(xué),2019,17(05):714-715.
[3]葉深瓊,王相明,張月輝.偏頭痛發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2020,26(06):1086-1091.
[4] Eigenbrodt AK, Ashina H, Khan S, et al. Diagnosis and management of migraine in ten steps. Nat Rev Neurol. 2021 Aug;17(8):501-514. doi: 10.1038/s41582-021-00509-5. Epub 2021 Jun 18. PMID: 34145431; PMCID: PMC8321897.
[5]偏頭痛發(fā)作，藥物莫用錯
[6]Rimegepant：第二款口服型抗偏頭疼CGRP制劑，在美國上市，銷售額有望超過Ubrogepant
[7]Croop R, Lipton RB, Kudrow D, et al. Oral rimegepant for preventive treatment of migraine: a phase 2/3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2021 Jan 2;397(10268):51-60. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32544-7. Epub 2020 Dec 15. PMID: 33338437.
