王福生院士領(lǐng)銜干細胞治療慢加急肝衰：首例患者給藥順利完成
近日，由王福生院士領(lǐng)銜的團隊（施明教授、胡謹華教授等）正在開展一項臍帶間充質(zhì)干細胞治療慢加急肝衰竭的多中心雙盲隨機對照試驗方案公開。已完成首例患者給藥，過程順利。
本研究參與醫(yī)療單位包括解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心、北京佑安醫(yī)院、樹蘭醫(yī)院(杭州)和深圳市第三人民醫(yī)院。 干細胞成為治療慢加急肝衰竭的新手段 慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現(xiàn)的綜合征，可合并一個或多個肝外器官功能衰竭，是臨床上常見的肝衰竭類型。患者病情嚴重且進展快，病死率高達50% ～ 90%。 其中誘發(fā)因素主要為病毒感染、藥物及肝毒性物質(zhì)、細菌感染、過量飲酒等。如何降低其病死率，一直是臨床關(guān)注的熱點問題。 目前ACLF的治療主要包括內(nèi)科綜合治療、人工肝/臟器支持治療與肝臟移植，對于內(nèi)科與人工肝綜合治療效果欠佳的患者，肝移植是根本治療手段。但鑒于目前供肝資源緊缺，且肝移植費用較高，加之ACLF是不斷動態(tài)演變的過程且具有異質(zhì)性，ACLF患者的全程管理與肝移植治療時機的合理選擇一直備受關(guān)注。近年來雖有不少研究進展，但仍存在爭議，因此，需要迫切尋求能治療并延長ACLF患者生存時間的治療方法。 眾多研究認為對于終末期肝病患者而言，干細胞療法可能會成為一種新的治療手段。已有研究顯示，使用骨髓MSC治療肝硬化和肝衰竭的患者是安全可行的。 臍帶間充質(zhì)干細胞治療慢加急肝衰 臨床研究 王福生院士領(lǐng)銜的這是一項多中心、雙盲、兩階段、隨機和安慰劑對照的臨床試驗。該研究已獲得十四五的重大課題申報，并經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心的倫理批準(KY-2023-3-19-1)。 在第一階段，150名慢性加急性肝衰竭患者將被招募并隨機分配到對照組(50例)或間充質(zhì)干細胞治療組(100例)。他們將接受安慰劑或臍帶來源的間充質(zhì)干細胞 (UC-MSCs)治療三次(在第0、1和2周)。 在第二階段，在第一次臍帶間充質(zhì)干細胞輸注后28天，MSCs治療組中的存活患者將進一步以1:1的比例隨機分為MSCs短期組和MSCs長期組。他們將在第4周和第5周接受兩輪額外的安慰劑或臍帶間充質(zhì)干細胞治療。 主要終點是無移植存活率和治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率。次要終點包括國際標準化比率、總膽紅素、血清白蛋白、血尿素氮、終末期肝病模型評分和Child-Turcotte-Pugh評分。 計劃研究開始日期為2023年9月30日，計劃結(jié)束日期為2028年12月30日。 納入標準 · 年齡在18到70歲之間，沒有性別限制。 · 根據(jù)APASL的定義，ACLF的特征是患有先前診斷或未診斷的慢性肝病或肝硬化的患者出現(xiàn)急性肝損傷，表現(xiàn)為黃疸(TB水平為5 mg/dL或更高)和凝血病(INR為1.5或更高或凝血酶原活性低于40%)，并在4周內(nèi)伴有臨床腹水、腦病或兩者。 · 自愿同意簽署知情同意書。 排除標準 · 患有急性腎損傷、上消化道出血、II級或以上肝性腦病或基線時未控制感染的患者。 · 在肝衰竭發(fā)作前，患者的既往指標，包括PLT水平低于50×10^9/L或CTP得分大于9。 · 肝癌或其他惡性腫瘤。 · 3個月內(nèi)既往或計劃肝移植。 · 主要肝外器官的嚴重器質(zhì)性疾病。 · 研究者認為有靜脈血栓形成或肺栓塞病史的患者不符合參加試驗的條件。 · 孕婦、哺乳期婦女或近期打算要孩子的人。 · 高度過敏或有嚴重過敏史。 · 1個月內(nèi)接受免疫抑制劑和免疫增強劑治療。 · 過去5年中的藥物濫用。 · 戒酒。 · 篩查前24個月內(nèi)有嚴重精神障礙史，包括未控制的重度抑郁癥或控制或未控制的精神病。 · 篩選前3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗或之前接受過干細胞治療的人。 · 研究者認為患者不適合參與本研究的其他情況。 治療方案 除了研究藥物干預的差異，所有患者都將根據(jù)治療指南接受CVT。 本試驗中使用的安慰劑是含有5%人血清白蛋白的生理鹽水，其外觀與MSCs試劑相似。安慰劑和細胞試劑都包裝在避光袋中。間充質(zhì)干細胞試劑經(jīng)外周靜脈輸注，每次的劑量為1.5×10^8個UC-MSCs。干預詳情如下: · 對照組:CVT+安慰劑治療，包括在第0、1、2周靜脈輸注安慰劑。在第4周時間線，對照組中幸存的患者將繼續(xù)接受CVT，并在完成三次安慰劑輸注后接受隨訪。 · 間充質(zhì)干細胞治療組：CVT+間充質(zhì)干細胞治療，在第0、1、2周靜脈輸注間充質(zhì)干細胞，共三次。符合二次招募條件的患者將被隨機分為間充質(zhì)干細胞短期組和間充質(zhì)干細胞長期組。 1. 間充質(zhì)干細胞短期組將在第4周和第5周接受兩次額外的安慰劑靜脈輸注。 2. 間充質(zhì)干細胞長期組將在第4周和第5周接受額外的UC-MSCs靜脈輸注，每次1.5×10^8個UC-MSCs，共進行另外兩次。 簡而言之，在整個臨床試驗期間，對照組將不接受UC-MSCs治療，MSCs-短期組將接受總共三輪UC-MSCs治療，MSCs-長期組將接受五輪UC-MSCs治療。 MSC用于治療ACLF的作用機制及優(yōu)勢 從ACLF病變的原理來看，ACLF是指在各種急性損傷因素作用下，在慢性肝病的基礎(chǔ)上又一次打擊，造成機體的免疫反應(yīng)出現(xiàn)異常，引起肝細胞的大量壞死，造成肝功能的迅速衰竭以及一系列其他病變的綜合征。 臨床上運用MSC來達到治療ACLF的效果主要有以下三個作用機制： 首先，MSC通過靜脈輸注到體內(nèi)后，能夠聚集在肝臟，從而在局部發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。我們知道機體在ACLF的情況下，T細胞以及一些NK細胞在體內(nèi)被異常激活，釋放出一些炎癥因子，從而引起肝細胞的損傷。在這個過程中，MSC通過聚集在炎癥部位，可以減輕免疫細胞的異常激活，降低肝臟內(nèi)的炎癥反應(yīng)，也就是發(fā)揮了“免疫調(diào)節(jié)作用”，使其恢復平衡。 其次，MSC具有“直接的抗炎作用”。改善肝臟的微環(huán)境，MSC可以降低肝臟內(nèi)星狀細胞的活性，從而減少肝組織里面的抗原物質(zhì)——膠原的產(chǎn)生。 第三，MSC可以促進肝臟干細胞的再生。MSC可以分泌一些肝細胞生長因子（HGF），促進肝臟干細胞的再生，從而發(fā)揮一個“組織修復的作用”。 綜上所述，MSC主要是通過免疫調(diào)節(jié)作用、直接抗炎作用以及促進肝細胞再生、對組織損傷進行修復的作用來治療ACLF。MSC的這些作用特點也決定了它的作用優(yōu)勢，因此臨床上90%的干細胞治療都采用MSC進行治療。
