哈爾濱醫(yī)科大學(xué)鄭桐森等團(tuán)隊(duì)合作研究提出巨噬細(xì)胞搭便車對(duì)術(shù)后多灶性HCC的系統(tǒng)性抑制作用
肝細(xì)胞癌（HCC），特別是多灶性肝細(xì)胞癌，具有侵襲性強(qiáng)和預(yù)后差的特點(diǎn)。局部治療常常難以完全消除腫瘤組織，導(dǎo)致殘留的腫瘤細(xì)胞持續(xù)存在并進(jìn)一步進(jìn)展。由于腫瘤組織的給藥困難，系統(tǒng)性治療（如樂伐替尼（LEN）治療）在防止殘留腫瘤進(jìn)展方面臨著臨床效果有限的問(wèn)題。因此，迫切需要更先進(jìn)的策略來(lái)治療消融后多灶性肝細(xì)胞癌。
2024年12月，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)鄭桐森和哈爾濱工業(yè)大學(xué)吳志光共同通訊在Hepatology（IF=12.9）在線發(fā)表題為“Macrophage hitchhiking for systematic suppression in postablative multifocal HCC”的研究論文。該研究提出了一種名為“微創(chuàng)消融引導(dǎo)巨噬細(xì)胞搭便車”的靶向治療策略。
該策略利用消融引起的自然炎癥梯度，指導(dǎo)負(fù)載LEN的巨噬細(xì)胞向腫瘤部位遷移，從而在消融后HCC的小鼠模型中將LEN的遞送效率提高了約10倍。微創(chuàng)消融引導(dǎo)巨噬細(xì)胞搭便車策略在多種HCC模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，包括水力尾靜脈注射多灶性HCC小鼠模型和原位異種移植HCC兔模型，系統(tǒng)性地抑制了消融后的殘余腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)了腫瘤-bearing小鼠的中位生存期。通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)、ELISA和免疫組化等技術(shù)探討了潛在的抗腫瘤機(jī)制。結(jié)果表明，該策略顯著抑制了腫瘤細(xì)胞增殖和新血管生成，并且增強(qiáng)的LEN遞送刺激了全身免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)了持久的免疫記憶。巨噬細(xì)胞搭便車策略在不同物種中展現(xiàn)出卓越的治療效果和生物安全性，為臨床轉(zhuǎn)化提供了有前景的前景，有助于控制肝細(xì)胞癌消融后殘余腫瘤的進(jìn)展，改善治療效果。
肝細(xì)胞癌（HCC）約占肝癌病例的90%，是臨床腫瘤學(xué)中第四大致命癌癥類型。局部治療，包括微創(chuàng)消融，在管理50%-60%的HCC病例中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，多灶性HCC患者常面臨消融不完全的風(fēng)險(xiǎn)，且復(fù)發(fā)率在5年內(nèi)高達(dá)52%。殘余腫瘤細(xì)胞的存在加速了腫瘤進(jìn)展，影響了患者的預(yù)后。在臨床實(shí)踐中，經(jīng)過(guò)局部治療的晚期多灶性HCC患者通常會(huì)接受常規(guī)的系統(tǒng)治療。尤其是樂伐替尼（LEN），一種多靶點(diǎn)激酶抑制劑，已被用作一線治療。盡管在一小部分患者（約24.1%）中效果顯著，但LEN對(duì)消融后HCC的治療效果仍然受到其在體內(nèi)非特異性積累和分布的限制。因此，迫切需要更先進(jìn)的治療藥物遞送策略。
巨噬細(xì)胞（MΦs）因其能夠攜帶藥物并靶向腫瘤及炎癥組織，在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中引起了廣泛關(guān)注。近期開發(fā)了多種基于巨噬細(xì)胞的藥物遞送系統(tǒng)，利用單核細(xì)胞作為巨噬細(xì)胞搭便車載體。研究表明，這些巨噬細(xì)胞顆粒能沿著炎癥因子梯度具有趨化性運(yùn)動(dòng)。盡管在利用天然免疫細(xì)胞進(jìn)行生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面取得了顯著進(jìn)展，但迄今為止尚未有研究將巨噬細(xì)胞搭便車策略與微創(chuàng)消融聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)行腫瘤靶向治療。因此，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種微創(chuàng)消融引導(dǎo)巨噬細(xì)胞搭便車（MAMH）策略，通過(guò)沿HCC消融后產(chǎn)生的炎癥梯度進(jìn)行趨化，從而顯著增強(qiáng)藥物在腫瘤中的遞送效率，進(jìn)而增強(qiáng)對(duì)HCC的全身性抑制。
模式機(jī)理圖（圖片源自Hepatology）
通過(guò)M1型巨噬細(xì)胞的吞噬作用，構(gòu)建了負(fù)載LEN的巨噬細(xì)胞（LEN@MΦs）。在這一過(guò)程中，LEN加載的納米粒子被大腸桿菌膜（EM）微粒包裹，這些EM微粒通過(guò)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬效率、阻止LEN在巨噬細(xì)胞內(nèi)的泄漏，并維持LEN@MΦs在免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中的M1型特性。局部腫瘤消融會(huì)直接引發(fā)HCC細(xì)胞凋亡，同時(shí)伴隨產(chǎn)生炎癥區(qū)域。通過(guò)靜脈注射，LEN@MΦs沿著趨化梯度遷移至HCC腫瘤（見Movie S1及圖示）。尤其值得關(guān)注的是，使用LEN@MΦs在小鼠HCC模型中顯著提高了LEN的遞送效率。
為進(jìn)一步驗(yàn)證該策略的效果，將LEN@MΦs與超聲引導(dǎo)消融結(jié)合，在兔模型中展開研究，這一方案更貼近實(shí)際臨床治療。研究結(jié)果證實(shí)，MAMH策略在不同物種中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，并具有極好的生物安全性。這些結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了MAMH策略在控制消融后殘余腫瘤進(jìn)展、改善HCC治療效果方面的臨床轉(zhuǎn)化潛力。
