日本團隊用 iPS 細胞造“微縮肝臟”，破解細胞對話密碼
全球慢性肝病正呈爆發(fā)式增長，美國超400萬成年人受其困擾，日本也因酒精消費和代謝性疾病攀升導(dǎo)致肝病患者持續(xù)增加。一旦肝纖維化進展為肝硬化，肝移植曾是唯一的救命方案，但一項發(fā)表在《StemCellReports》的突破性研究，有望徹底改變這一局面。
日本科學(xué)東京研究所的團隊利用人類誘導(dǎo)多能干細胞（iPS細胞），首次構(gòu)建出能精準模擬肝細胞與肝星狀細胞（HSCs）相互作用的類器官模型（iHSO），不僅揭開了肝纖維化的核心機制，更給抗纖維化藥物開發(fā)和肝病治療帶來了革命性突破。
肝臟的修復(fù)過程就像一把“雙刃劍”，健康狀態(tài)下肝星狀細胞處于靜止期，儲存著維生素A，默默守護肝臟穩(wěn)態(tài)?？梢坏└渭毎磸?fù)受損，這些“守護者”就會被激活，轉(zhuǎn)化為大量產(chǎn)生細胞外基質(zhì)的肌成纖維細胞。原本用于修復(fù)的基質(zhì)若過度沉積，就會引發(fā)肝纖維化，一步步惡化成肝硬化甚至肝癌。長期以來，人類肝細胞與星狀細胞之間精確的“交流機制”一直是未解之謎，傳統(tǒng)動物模型因物種差異無法還原人類細胞的真實行為，極大阻礙了研究進展。
為了破解這個難題，研究團隊轉(zhuǎn)向iPS細胞技術(shù)，成功用人類iPS細胞分化出肝細胞樣細胞（iPS-Heps）和星狀細胞樣細胞（iPS-HSCs），并將它們放在三維環(huán)境中共同培養(yǎng)，最終形成了獨特的類器官——iHSO。這種“微縮肝臟”最神奇的地方在于其天然的結(jié)構(gòu)：星狀細胞會自動包裹在肝細胞核心周圍，完美復(fù)刻了人體肝臟的細胞排布模式。更重要的是，三維培養(yǎng)環(huán)境能有效抑制iPS-HSCs的體外自發(fā)激活，讓它們更貼近體內(nèi)靜止狀態(tài)，解決了傳統(tǒng)二維培養(yǎng)無法模擬生理環(huán)境的痛點。
在這個“微縮肝臟”里，研究人員終于破解了肝細胞與星狀細胞的“對話密碼”。他們發(fā)現(xiàn)，細胞黏附分子ICAM-1和細胞因子IL-1β構(gòu)成了兩者通訊的核心橋梁。在iHSO中，星狀細胞不僅保持著靜止且富含細胞因子的有益表型，還能通過ICAM-1–IL-1β信號軸顯著促進肝細胞增殖，這種促增殖效果在傳統(tǒng)原代肝細胞共培養(yǎng)模型中從未出現(xiàn)，凸顯了iHSO模型的獨特價值。
進一步研究證實，直接的細胞接觸是這種“對話”的關(guān)鍵，僅靠條件培養(yǎng)基無法復(fù)刻這種表型變化，這也解釋了為何以往體外研究難以還原體內(nèi)肝臟的真實修復(fù)過程。
三維培養(yǎng)可部分抑制iPS-HSCs的體外活化
為驗證iHSO的臨床應(yīng)用價值，研究團隊用常見肝毒性藥物乙酰氨基酚（APAP）處理類器官，成功模擬出肝細胞損傷誘導(dǎo)星狀細胞激活的完整過程：隨著APAP濃度升高，肝細胞區(qū)域明顯縮小，星狀細胞區(qū)域則顯著擴大，同時靜止期標志物（NGFR、CYGB等）表達下降，激活標志物（ACTA2、TIMP1）表達升高，甚至出現(xiàn)細胞外基質(zhì)沉積增加的纖維化特征。這完美再現(xiàn)了人類肝臟從損傷到纖維化啟動的全過程。更重要的是，這種激活僅在肝細胞與星狀細胞共培養(yǎng)的iHSO中出現(xiàn)，星狀細胞單獨培養(yǎng)時無此變化，進一步證明了該模型能精準還原細胞間相互作用介導(dǎo)的病理過程。
這個“微縮肝臟”模型的出現(xiàn)，給肝病研究和藥物開發(fā)帶來了質(zhì)的飛躍。它不僅能幫助科學(xué)家清晰觀察肝纖維化的啟動和進展機制，還能用于高通量藥物篩選，快速找到能阻止星狀細胞激活、促進肝細胞再生或逆轉(zhuǎn)基質(zhì)沉積的化合物。
研究負責(zé)人SeiKakinuma教授表示，若能精準干預(yù)肝細胞與星狀細胞的“對話”，就能設(shè)計出針對性藥物：要么讓激活的星狀細胞重新恢復(fù)靜止，要么增強肝細胞的再生能力，甚至直接阻斷纖維化進程，最終讓患者擺脫肝移植的等待和風(fēng)險。
這項研究的意義遠超基礎(chǔ)科學(xué)，它標志著我們對肝病的研究從“觀察疾病”邁入“重建過程”的新階段。借助iPS細胞和類器官技術(shù)，人類不僅破解了肝臟細胞的通訊密碼，更找到了對抗肝纖維化的新靶點和新工具。未來，隨著模型的進一步優(yōu)化和藥物篩選的推進，無移植治療肝病將不再是夢想，無數(shù)慢性肝病患者有望通過精準藥物干預(yù)重獲健康。
